метацентрическими, как, например, первые три хромосомы человека. У акроцентрических хромосом центромеры расположены ближе к одному из концов и делят их на две неравных части, или «плечи» (как, например, хромосомы с 16 по 18). Бывают также телоцентрические хромосомы с центромерами практически на конце, у человека таких нет. У некоторых хромосом имеются сателлиты, небольшие участки, присоединенные к основной хромосоме такой тонкой нитью, что ее почти не видно.

Более отчетливое изображение можно получить посредством окрашивания. При окрашивании раствором Гимза становятся видны кольцевые полосы, или Гимза-диски; под действием других красителей появляются флуоресцентные полосы. Такие процедуры помогают опознать хромосомы среди

377

Рис. 14.2. Хромосомы человека со стандартным рисунком Гимзадисков.

Длинные и короткие плечи обозначают бук вами р и q соответственно. Каждое плечо поделено на пронумерованные сегменты, определяемые расположением Гимза-дисков. Отсчет сегментов начинается с центромеры. Конец длинного плеча первой хромосомы, например, обозначается как lq44, а следующий сегмент— как lq43

других и выявить в них аберрации. В 1971 году на международной конференции в Париже была принята единая система определения и обозначения участков хромосом по их полосам.

378

Анеуплоидия

Богатый источник материала для исследований хромосомных аберраций

— выкидыши в течение первых недель развития, так как у них насчитывается в 50—100 раз больше хромосомных нарушений, чем у новорожденных. Наиболее частое нарушение — трисомия, то есть наличие одной лишней хромосомы. Среди выкидышей встречаются случаи трисомии по каждой из 23 хромосом, но моносомия, за исключением Х0, не встречается, так как это настолько тяжелое нарушение, что эмбрион погибает на самой ранней стадии. Плод выживает только в случае трисомии трех аутосомных хромосом — 12-й, 18-й и 21-й; при этом каждый случай характеризуется своим синдромом. Самый известный случай — трисомия по 21-й хромосоме, или синдром Дауна, при котором у ребенка развиваются

Генетика / Бартон Гуттман, Энтони Гриффитс, Дэвид Сузуки, Тара Куллис. — М.: ФАИР-

ПРЕСС, 2004. — 448 с: ил.

характерные внешние черты, и людей с такими чертами сейчас довольно часто можно встретить в общественных местах. Обычно они страдают от замедленного умственного развития и потому становятся пациентами психиатрических заведений. Но в последнее время их все чаще оставляют дома, так как при надлежащей заботе они вполне самостоятельны и способны к обучению. Как правило, они добродушные, спокойные и не доставляют хлопот окружающим.

Нерасхождение 21-й хромосомы во многом зависит от возраста матери. Исследования показали, что среди 18-летних матерей только одна из 2500 рожает ребенка с болезнью Дауна, тогда как среди 45-летних это соотношение составляет один случай на 40—50, то есть вероятность повышается в 50 раз. В одном исследовании из 1700 случаев трисомии по

379

21-й хромосоме около 40% больных детей родились от матерей старше 40 лет, хотя в целом от таких матерей рождается 3,5—5% всех нормальных детей. Такая зависимость нарушения от возраста пока не нашла своего объяснения.

Становится очевидным, что хромосомные аберрации — основные источники наследственных заболеваний человека. Вот почему биологи стремятся понять механизм аберраций и разработать надежные методы их диагностики, если пока их невозможно предотвратить. Учитывая темпы развития хромосомного анализа, следует ожидать появления более совершенных методов диагностики в ближайшем будущем. В Северной Америке уже широко применяется хромосомный анализ плода, позволяющий определить дефект на ранней стадии развития, когда беременность еще можно прервать. Во многих странах принято всех будущих матерей старше 35 лет обследовать на предмет возможных хромосомных нарушений.

Дупликация и делеция

Дупликации и делеции больших участков хромосом почти всегда детальны, как и большинство мутаций. Если плод и выживает, то он характеризуется серьезными нарушениями в развитии. Самый известный пример — утрата части короткого плеча пятой хромосомы. Младенцы, гетерозиготные по этому нарушению, демонстрируют признаки так называемого синдрома cri-du-chat («крик кошки»); они страдают от сильных физических и психических дефектов и постоянно издают звуки, похожие на мяуканье. Другие синдромы сопоставлены с по-

380

терями сегментов других хромосом, в том числе 4-й и 18-й. Если от нарушений в развитии страдают гетерозиготы, то гомозиготам грозят еще большие нарушения — вплоть до летального исхода. Среди людей гомозиготы по таким недостаткам неизвестны, а у мушек-дрозофил они почти по всем делециям погибают. Это говорит о том, что практически любой ген играет важную роль и что для сохранения жизнеспособности необходимы две копии гена.

В ходе процесса, при котором образуются делеции, могут случаться и дупликации. Единственные установленные случаи дупликации у людей затрагивают гетерохроматин, о котором нам мало известно, и гены рибосомных РНК, которые, правда, почти никогда не подвергаются дупликации. Возможно (хотя это только предположение), что у некоторых

Генетика / Бартон Гуттман, Энтони Гриффитс, Дэвид Сузуки, Тара Куллис. — М.: ФАИР-

ПРЕСС, 2004. — 448 с: ил.

людей имеются незначительные дупликации, которые внешне никак не выражаются и которые нельзя выявить традиционными методами цитогенетики.

Самые примитивные организмы имеют гораздо меньшее число генов по сравнению с растениями и животными, и естественно предположить, что ранние формы жизни имели еще меньшее число генов. Дупликации увеличивают количество генетического материала и потому важны для усложнения генома, так как в процессе дупликации клетка сохраняет свои обычные гены и получает одну или несколько дополнительных копий. В ходе последующих мутаций эти копии могут постепенно меняться, пока не приобретут иные функции.

Произошедшая дупликация позволяет и далее увеличивать количество генов. Представим еще раз гены как последовательности букв:

381

Когда спариваются две хромосомы с дупликацией, они могут образовать неравномерную пару:

При кроссинговере в области дупликации может произойти еще одна дупликация:

И в таком случае получаются одна хромосома без дупликации и одна хромосома с тройной последовательностью (трипликация). Таким образом, при асимметричном спаривании хромосом генетический материал увеличивается и может накапливаться до бесконечности.

Инверсии

Многие из нас слышали о супругах, которым никак не удается завести детей из-за прерванных беременностей и выкидышей. Это происходит, если один из партнеров гетерозиготен по инверсии или транслокации. Рассмотрим сначала инверсии. Инверсии можно опознать по изменившемуся рисунку полос. Они называются перицентральными, если инвертированная последовательность включает центромеру, или парацентральными, если не содержит центромеру. Генетические последствия этих двух типов различны. Во время мейоза гомологичные хромосомы образуют пары, и при этом они выстраива-

382

ются напротив друг друга с поразительной точностью. Какие бы силы их ни удерживали, хромосомы изгибаются и поворачиваются так, чтобы встать точно напротив комплементарной последовательности. У гетерозиготного по инверсии человека, который имеет одну нормальную и одну инвертированную хромосому, две гомологичные хромосомы образуют характерную инверсионную петлю, выравнивающую сегменты между точками инверсии:

Генетика / Бартон Гуттман, Энтони Гриффитс, Дэвид Сузуки, Тара Куллис. — М.: ФАИР-

ПРЕСС, 2004. — 448 с: ил.

Если кроссинговер происходит внутри инверсионной петли, то получившиеся гаметы могут оказаться дефектными. При гетерозиготной парацентральной инверсии кроссинговер удерживает вместе две центромеры и оставляет ацентрический отрезок без центромеры. В конце I стадии мейоза этот фрагмент теряется, тогда как две связанные мостом центромеры продолжают оставаться вместе. В конце II стадии мейоза обычные хроматиды, не задействованные в кроссинговере, расходятся. Мост при этом остается, и если он разрывается, то образуется ядро дефектной клетки, от которой никогда

383

не будет потомства. Поэтому в ядрах функциональных клеток имеются только те хроматиды, которые не подвергались кроссинговеру. Так инверсии выборочно устраняют хромосомы в состоянии кроссинговера.

Перицентральные инверсии после кроссинговера ведут себя по-другому: хроматиды могут отделиться друг от друга, но они подвергаются дупликации, и их концы повреждаются. Гаметы с такими хроматидами выживают с очень небольшой вероятностью. Если у одного партнера имеется большая инверсия хромосомы, которая часто подвергается кроссинговеру, то у супружеской пары нарушения плода происходят гораздо чаще обычного или рождаются дети с наследственными дефектами.

Транслокации

Транслокации — частая причина наследственных нарушений, которую можно заметить в кариотипе. Обычно их переносят гетерозиготы, имеющие одну нормальную хромосому и одну хромосому с транслокацией.

Фенотипически такие носители нормальны, так как у них две копии гена, пусть даже одна имеет другую последовательность.

При расхождении хромосом образуется некоторое количество ненормальных гамет. Хромосомы образуют пары в характерной крестообразной конфигурации, когда гомологичные регионы расположены напротив друг друга:

384

Второй закон Менделя применим и здесь. Две пары центромер распределяются независимо двумя разными способами с равной вероятностью. Если к одному полюсу переходят центромеры с одной стороны креста, то образуются гаметы с дупликацией или делецией. Если же к одному полюсу переходят центромеры с разных сторон, то образуется два вида гамет: одни с нормальным набором хромосом, другие — с разными дополняющими друг друга участками транслокации.

Поскольку партнерами гетерозигот по транслокации обычно бывают люди с нормальными хромосомами, то у пары с равной вероятностью могут образоваться зиготы четырех типов: нормальные, нормальные с

Генетика / Бартон Гуттман, Энтони Гриффитс, Дэвид Сузуки, Тара Куллис. — М.: ФАИР-

ПРЕСС, 2004. — 448 с: ил.

транслокацией (носитель) и два вида ненормальных (с дупликацией и делецией). Если дупликация и делеция довольно большие, то развитие зародыша, скорее всего, прервется; если же младенец родится, то у него могут быть нарушения. Например, синдром Дауна может проявиться не только в результате нерасхождения, но и из-за транслокации. Один из типов гамет гетерозигот слишком дефектен, поэтому вероятность распре-

385

деления признаков в потомстве такова: один нормальный, один носитель, один с синдромом Дауна. Поэтому в случае обнаружения признаков транслокации генетический консультант предупреждает пару о возможных осложнениях и сообщает им о высоком риске рождения ребенка с наследственными нарушениями.

Генетика / Бартон Гуттман, Энтони Гриффитс, Дэвид Сузуки, Тара Куллис. — М.: ФАИР-

ПРЕСС, 2004. — 448 с: ил.