Механизмы формирования периферической толерантность или анергии
Антигенпрезентирующие клетки не выполняют функцию костимуляции,
т.е. не передают сигналы активации Т клеткам, вступившим в контакт с антигеном.
Костимуляция: АПК – Т лимфоцит
1.Костимулирующие молекулы- члены семейства B7 (CD80 и CD86) экспрессируются на большинстве АПК, включая, клетки Лангерганса, моноциты/макрофаги, В клетки и др. , но не клетками, которые не обладают функциями иммунорегуляции – такими, как мышечные, нервные клетки , гепатоциты, эпителиальные клетки и др.
2.Молекулы семейства B7 (CD80 и CD86) на АПК связываются с молекулой CD 28 на поверхности Т клетки.
Механизм костимуляции Т клеток
•На покоящихся Т клетках экспрессируются низкоаффинные рецепторы к интерлейкину -2 (IL 2 R) – его и цепи, но не -цепь.
•После стимуляции Т лимфоцита, активируются гены, кодирующие -цепь.
•Экспрессия -цепи IL 2 R превращает IL 2 рецептор в высокоаффинную форму.
•Костимулирующие сигналы активируют ядерные факторы транскрипции , это приводит к повышению продукции интерлейкина -2 более, чем в 100 раз.
•Связывание IL 2 R с IL 2 запускает процесс пролиферации Т лимфоцитов, т.е. клональную экспансию.
Презентация антигена - T клетки костимулированы
сигнал1 антиген и его рецептор
АПК |
Th |
|
активация |
|
сигнал 2 |
члены семейства B7 (CD80 и CD86) |
CD28 |
Костимулирующие молекулы экспрессируются на большинстве АПК
Механизм костимуляции Т клеток
антиген
Низкоаффинный IL-2 рецептор
1
IL-2
IL-2R
IL-2
IL-2R
Покоящаяся Т клетка |
сигнал 1 |
|
|
||
экспрессия |
NFAT связывается с промотором |
|
и цепей IL-2 |
гена цепи IL-2 рецептора. |
|
цепь превращает IL-2R |
||
рецептора, но не |
||
в высокоаффинную форму |
||
цепи |
||
|
Механизм костимуляции Т клеток
костимуляция
антиген
1 2
IL-2
IL-2R
сигнал 2
активируются AP-1 и NF -B и повышают транскрипцию гена IL-2 троекратно
Стабилизируют и повышают время полужизни мРНК IL-2 в 20-30 раз
Продукция IL-2 в целом повышается более, чем в 100 раз
Иммуносупрессивные препараты подтверждают важность IL-2 в иммунных ответах: циклоспорин ингибирует синтез IL-2, тормозит Т клеточный сигналлинг, рапамицин ингибирует IL-2R сигналлинг
T хелперы костимулируют В клетки Двухсигнальная модель активации
сигнал 1 антиген и рецептор |
активация |
|
к антигену |
||
|
B
YYY
Th
сигнал 2 - T помощь
CD40
MHC II класса И АГ пептид
T клеточный рецептор Ко-рецептор (CD4) CD40 лиганд(CD154)
Анергия (неотвечаемость) развивается при отсутствии сигналов костимуляции
•Если Т клетка получает только 1 сигнал – антиген+МНС, который распознается Т клеточным рецептором, но при этом не получает костимулирующих сигналов, она не способна к активации.
•В этом случае Т-клетка не способна продуцировать IL-2 и поэтому не способна пролиферировать и подвергаться клональной селекции.
анергия
антиген
Наивная
Т клетка
1
Только 1 сигнал
IL-2
IL-2R
|
Т-клетка не способна продуцировать IL-2 и |
|
|
поэтому не способна пролиферировать и |
|
эпителий |
подвергаться клональной селекции. |
|
|
Подобно иммуносупрессивным препаратам, |
|
|
которые ингибируют все Т клетки любой |
|
Эпитопы аутоантигенов |
специфичности, сигнал 1 в отсутствии сигнала |
|
2 вызывает неотвечаемость на антиген у |
||
презентируются |
||
непрофесиональной АПК – |
специфичных к данному антигену Т клеток. |
|
эпителиальной клеткой |
|
Гипотеза угрозы
•Выполнение эффекторных функций Т клеток, либо их толерантность зависят от того, когда и где экспрессируются костимулирующие молекулы.
•Если нет сигналов тревоги, Т клетки остаются толерантными.