Механизм костимуляции Т клеток
костимуляция
антиген
1 2
IL-2
IL-2R
сигнал 2
активируются AP-1 и NF -B и повышают транскрипцию гена IL-2 троекратно
Стабилизируют и повышают время полужизни мРНК IL-2 в 20-30 раз
Продукция IL-2 в целом повышается более, чем в 100 раз
Иммуносупрессивные препараты подтверждают важность IL-2 в иммунных ответах: циклоспорин ингибирует синтез IL-2, тормозит Т клеточный сигналлинг, рапамицин ингибирует IL-2R сигналлинг
T хелперы костимулируют В клетки Двухсигнальная модель активации
сигнал 1 антиген и рецептор |
активация |
|
к антигену |
||
|
B
YYY
Th
сигнал 2 - T помощь
CD40
MHC II класса И АГ пептид
T клеточный рецептор Ко-рецептор (CD4) CD40 лиганд(CD154)
Анергия (неотвечаемость) развивается при отсутствии сигналов костимуляции
•Если Т клетка получает только 1 сигнал – антиген+МНС, который распознается Т клеточным рецептором, но при этом не получает костимулирующих сигналов, она не способна к активации.
•В этом случае Т-клетка не способна продуцировать IL-2 и поэтому не способна пролиферировать и подвергаться клональной селекции.
анергия
антиген
Наивная
Т клетка
1
Только 1 сигнал
IL-2
IL-2R
|
Т-клетка не способна продуцировать IL-2 и |
|
|
поэтому не способна пролиферировать и |
|
эпителий |
подвергаться клональной селекции. |
|
|
Подобно иммуносупрессивным препаратам, |
|
|
которые ингибируют все Т клетки любой |
|
Эпитопы аутоантигенов |
специфичности, сигнал 1 в отсутствии сигнала |
|
2 вызывает неотвечаемость на антиген у |
||
презентируются |
||
непрофесиональной АПК – |
специфичных к данному антигену Т клеток. |
|
эпителиальной клеткой |
|
Гипотеза угрозы
•Выполнение эффекторных функций Т клеток, либо их толерантность зависят от того, когда и где экспрессируются костимулирующие молекулы.
•Если нет сигналов тревоги, Т клетки остаются толерантными.
Гипотезы повреждения и костимуляции
Полная экспрессия функций Т клеток и аутотолерантность зависят от того, когда и где экспрессируются костимуляторные молекулы
Клетки, контактиру |
Нет тревоги, угрозы |
|
ющие только |
АПК |
|
с аутоАГ |
||
|
Смерть клетки путем |
Нет тревоги, угрозы |
апоптоза. |
АПК |
Физиологическая |
|
гибель. |
|
Нет активации АПК, нет иммунного ответа
Клеточная смерть путем некроза – напр.повреждение ткани, вирусная инфекция
Патогены,
распознанные
рецепторами
Гипотеза угрозы
АПК
ТРЕВОГА
АПК
АПК , определившие сигналы угрозы, экспрессируют
костимулирующие молекулы,
активируют Т – клетки и иммунный ответ
Соотношение гипотезы сигналов тревоги, угрозы, опасности, повреждения с иммунологической догмой распознавания «свое –не свое»
•Антигены вызывают толерантность или иммунный ответ в зависимости от того, способна ли иммунная система воспринимать их как тревожные, угрожающие , а не как «свои они или не свои»
ЭТО НЕ ИСКЛЮЧАЕТ ВАЖНОСТИ РАСПОЗНАВАНИЯ «Свое –не- свое», НО ГИПОТЕЗА СИГНАЛОВ ТРЕВОГИ, ПОВРЕЖДЕНИЯ, УГРОЗЫ, ОПАСНОСТИ, пока не подтверждена экспериментально
Апоптоз –физиологическая смерть клеток
•Fas – рецептор (CD95)- рецептор готовности клетки к апоптозу
•Fas L или CD95L –лиганды Fas - рецептора.
•Лигандами для таких рецепторов могут служить либо растворимые факторы, либо молекулы, экспрессирующиеся на поверхности клеток –таких, как цитотоксические Т лимфоциты.
•При связывании Fas – рецептора Fas –лигандом, происходит запуск программируемой гибели клеток организма.