САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

При наличии в дебюте СД 2 умеренно выраженных клинических симптомов диабета без признаков кетоза и уровне HbA1c < 9% терапия стартует со 2-й ступени — диета, физические упражнения, метформин.

Если в дебюте заболевания выражены симптомы диабета с кетозом и/или кетоацидозом, уровнем HbA1c ≥ 9%, то к вышеназванной терапии присоединяется инсулин (3 ступень).

Впоследствии осуществляется динамическое наблюдение с ежемесячными визитами пациента на клиническое обследование, определением HbA1c 1 раз в 3 месяца и решением вопроса об изменении терапевтической ступени, ориентируясь на вышеназванные критерии [4].

Основными целевыми установками ведения больных с СД 2 являются мотивация на

изменение образа жизни, направленная на всех членов семьи, снижение избыточного веса, достижение оптимального метаболического контроля. Цели последнего также несколько отличаются от такового при СД 1, при котором целевые значения гликемии имеют возрастные и индивидуальные различия, допуская, в частности, поддержание уровня HbA1c в пределах 8–8,5% в младшей возрастной группе и у детей с бессимптомными гипогликемиями [15]. При СД 2 целевая гликемия предполагает соответственно: натощак 5,0–7,2 ммоль/л, постпрандиально < 10 ммоль/л, HbA1c < 7% [4].

Особенностью СД 2 является вероятность наличия макро- и/или микрососудистых осложнений уже в дебюте заболевания.

Поэтому скрининг осложнений и коморбидных состояний, включающих другие компоненты метаболического синдрома, следует начинать сразу же при установлении диагноза СД 2. Скрининг подразумевает определение в дебюте заболевания, затем ежегодно микроальбуминурию (МАУ) и протеинурию, липидный спектр, функциональные печеночные пробы, измерение артериального давления при каждом визите. Скрининг на ретинопатию проводится также при установлении диагноза, затем ежегодно. Необходимо активно выявлять, обследовать и наблюдать в динамике проблемы пубертата, нарушения менструального цикла, ночные обструктивные апноэ у детей [4, 7,

13].

Моногенный сахарный диабет у детей

МГСД представляет собой результат наследования мутантных генов по рецессивному или доминантному типу либо спонтанной мутации de novo в отдельных генах. У

детей МГСД в большинстве случаев связан с мутацией генов-регуляторов инсулиновой секреции; гораздо реже причиной могут стать мутации генов-рецепторов инсулина. МГСД может протекать изолированно либо присутствовать в составе таких генетических синдромов, как синдром Дауна, Клайнфельтера, Тернера, Вольфрама, Лоуренса–Муна–Барде–Бидля, Прадера–Вилли, атаксии Фридрейха, хореи Гентингтона, порфирии и др. Диагностика МГСД представляет определенные трудности, так как предполагает знание клинических особенностей отдельных вариантов и требует молекулярно-генетического подтверждения. Есть наблюдения, что большинству пациентов с МГСД в дебюте ошибочно диагностируется СД 1 или 2, что может негативно влиять на выбор стартовой терапии, прогнозирование степени риска и проведение превентивного мониторинга среди других членов семьи. По тем же причинам сложно судить об истинной распространенности данной патологии в детской популяции.

МГСД следует заподозрить при наличии следующих характеристик, которые не являются абсолютными и должны рассматриваться в совокупности с отсутствием типичных для СД 1 или 2 симптомов:

аутосомно-доминантный тип наследования СД;

11

сочетание с врожденной нейросенсорной глухотой, атрофией зрительного нерва, характерными синдромальными проявлениями;

инсулинорезистентность, низкая потребность в инсулине с возможностью прекращения инсулинотерапии в фазе частичной ремиссии;

отсутствие аутоантител;

варианты манифеста в неонатальном периоде или в пубертате [5, 6].

Более подробная характеристика разных групп МГСД представлена ниже.

МГСД с дебютом в возрасте 0–6 месяцев

У пациентов с неонатальным СД и дебютом в первом полугодии жизни крайне редко выявляются специфические аутоантитела и, напротив, часто определяется протективный для СД 1 HLA-генотип, что свидетельствует о частоте именно МГСД в данной возрастной группе [5]. Клинически выделяют транзиторный и перманентный СД, причем обе формы практически неотличимы в дебюте. Транзиторный неонатальный СД (ТНСД) обычно завершается через 8–12 недель, но имеет высокую (до 50%) вероятность рецидива, тогда как перманентный неонатальный СД (ПНСД) протекает на протяжении всей жизни

[16].Выделяют следующие генетические варианты неонатального СД у детей.

1.Нарушение импринтинга ZAC/HIAMI генов на локусе 6q24. Является наиболее частой причиной ТНСД, в дебюте и при рецидиве проводится терапия инсулином. Сопутствующие симптомы минимальны, в 23% — макроглоссия.

2.Активирующая мутация генов, контролирующих закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов (Kir 6.2). Клинически — в 90% ПНСД, в 10% — ТНСД. В 90% случаев мутация спонтанная, наследственность не отягощена. У большинства пациентов имеет место изолированная клиника СД; у 20% сочетается с задержкой нервно-психического развития, эпилепсией (DEND-синдром). В

дебюте у трети пациентов кетоацидоз, может не обнаруживаться С-пептид и показана терапия инсулином [5, 17]. Однако в ряде исследований последних лет была установлена эффективность терапии препаратами сульфонилмочевины в дозах, превышающих рекомендуемые для лечения СД 2. Есть наблюдения сохранения у части больных в возрасте от 3 месяцев до 36 лет, получавших препараты сульфонилмочевины, стойкой компенсации более одного года даже после отмены препаратов [18, 19, 20, 21].

3.Мутация SUR1. Встречается редко, у 78% — ТНСД, у остальных — ПНСД.

Сочетается с задержкой нервно-психического развития [22].

4.Синдром Wolcott–Rallison (мутация EIF2AK3). Редкий синдром с аутосомнорецессивным типом наследования, по данным некоторых авторов, в мировой литературе описано всего 17 случаев [23]. Характеризуется сочетанием СД с

эпифизарной костной дисплазией (90%), остеопенией (50%), острой печеночной недостаточностью (75%), задержкой развития (80%),

гипотиреозом (25%). Также имеют место симптомы нарушения экзокринной функции поджелудочной железы. Возраст дебюта — чаще первое полугодие, но может быть позже. Терапия инсулином [23, 24].

Возможность данного синдрома следует рассматривать у любого пациента с дебютом в первые три года жизни, имеющего эпифизарную дисплазию или острую печеночную недостаточность [5].

5. Другие причины неонатального СД. Очень редки, связаны с мутациями INS, GCK, FOXP3 (Х-сцепленный, болеют только мальчики), IPF1, HNF-1b, PTF1A. Последние 4

варианта сочетаются с аплазией или атрофией поджелудочной железы. Поэтому перед молекулярно-генетическим обследованием следует визуализировать поджелудочную

12

железу и оценить экзокринную функцию. Все пациенты нуждаются в заместительной терапии инсулином и, по показаниям, заместительной ферментотерапии [5, 26, 27].

«Семейный» СД с дебютом в детском и юношеском возрасте

С расширением диагностических возможностей расшифрованы генетические механизмы ряда семейных форм СД, ранее относимых к СД 1 или СД 2. При этом следует рассматривать возможность МГСД во всех случаях, когда имеется семейный анамнез СД.

Среди форм наследственного СД, ранее обозначавшегося и более известного под названием MODY (maturity-onset diabetes for young), наиболее частыми являются мутации гена HNF-1 альфа (MODY 3), HNF-4 альфа (MODY 1), гена глюкокиназы

(MODY 2) [5, 6].

СД вследствие мутации гена HNF-1 альфа (MODY 3) является наиболее частым вариантом в данной подгруппе. Характеризуется дебютом в молодом возрасте (у детей

— чаще в пубертате), отягощенным по СД семейным анамнезом — наследование по аутосомно-доминантному типу, «мягким» началом без склонности к кетоацидозу, возможностью нормогликемии натощак с высоким (> 5 ммоль/л) приростом гликемии в ответ на углеводную нагрузку в стандартном оральном глюкозотолерантном тесте,

сниженным почечным порогом, в связи с чем может определяться глюкозурия при нормогликемии, продолжительным (> 3 лет) периодом «медового месяца». Данные особенности затрудняют раннюю диагностику СД, что влияет на развитие сосудистых осложнений. Тактически пациенты с данным типом СД в дебюте могут получать только немедикаментозную терапию, но в дальнейшем нуждаются в присоединении фармакотерапии. Имеет место высокая чувствительность к препаратам сульфонилмочевины, которые в начале лечения назначаются в дозе, составляющей 1/4 от среднетерапевтической. У детей, нуждающихся в медикаментозной терапии, применяется инсулин [6, 25].

СД вследствие мутации гена HNF-4 альфа (MODY 1) по клиническим характеристикам подобен предыдущему варианту, но без нарушения почечного порога. Может быть диагностирован, когда имеют место клинические проявления MODY 3, но при генетическом исследовании не подтверждается мутация гена HNF-1 альфа [5, 6].

СД вследствие мутации гена глюкокиназы (MODY 2) сложен для диагностики из-за скудности проявлений. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клинические симптомы, как правило, отсутствуют. Характерными являются длительная «мягкая»

гликемия натощак (5–8,5 ммоль/л), высоконормальный или пограничный уровень HbA1c, невысокий прирост гликемии (< 3,5 ммоль/л) через 2 часа после нагрузки глюкозой, случаи гипергликемии натощак или нетяжелого СД среди родственников.

Установлен низкий риск сосудистых осложнений. Ответ на фармакотерапию (оральные сахароснижающие препараты, инсулин) низкий, в большинстве случаев в детском возрасте пациенты не нуждаются в медикаментозной терапии [5, 6]. Описано небольшое количество семей, в которых наблюдалось аутосомно-доминантное наследование мутаций генов IPF1 (MODY 4), NeuroD1 (MODY 6), CEL (MODY 7),

клинически проявлявшихся инсулиннезависимым СД. Однако эти варианты настолько редки и необычны, что при дифференциальной диагностике СД у детей в обычной клинической практике специальный поиск этих мутаций не рекомендуется [28].

Генетические синдромы, ассоциированные с СД

МГСД может встречаться не только изолированно, но и в составе генетических синдромов. Последние следует заподозрить на основании характерных синдромальных проявлений. Мы остановимся на некоторых из них.

13

Синдром Вольфрама, или DIDMOAD синдром (Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, defness), имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Причиной является мутация в гене WFS1, определяемая у 90% пациентов с клиническими проявлениями данного синдрома. Полный фенотип, встречающийся у 75% пациентов, включает,

кроме СД, несахарный диабет, атрофию зрительных нервов, прогрессирующую до 16 лет, двустороннюю сенсорную глухоту и другие, более вариабельные неврологические симптомы. Отдельные симптомы могут встречаться среди других членов семьи. Средний возраст манифеста 6 лет. Пациенты требуют лечения инсулином с момента установления диагноза [5, 29].

Синдром Роджера, или тиаминчувствительная мегалобластная анемия, также наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Причина — мутация в гене SLC19A. Характеризуется нетяжелой мегалобластной анемией, отвечающей на терапию тиамином, ассоциированной с СД, и сенсорной глухотой. В дебюте терапия тиамином улучшает течение СД, но впоследствии больные нуждаются в терапии инсулином [5].

Мутация гена TCF2, кодирующего ядерный фактор гепатоцитов-1 бета (HNF-1 бета) — MODY 5, в настоящее время является предметом активного исследовательского интереса. Первоначально MODY 5 рассматривался как изолированный СД, однако впоследствии была установлена ассоциация с другими врожденными аномалиями — ренальной

дисплазией, аномалией развития мочевых путей, гениталий, поджелудочной железы,

печени. Причиной разнообразия клинических синдромов является полиморфизм генетических аномалий (делеции, дупликации) 17q12 хромосомы. Дифференциальный диагноз с данным вариантом МГСД может проводиться у любого ребенка с СД и недиабетическим поражением почек, особенно в сочетании с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. В терапии используется инсулин [30, 31].

СД может присутствовать в составе других генетических синдромов, таких как синдромы

Дауна, Клайнфельтера, Тернера, Лоуренса–Муна–Барде–Бидля, Прадера–Вилли, атаксии Фридрейха, хореи Гентингтона, порфирии и др. Диагностика осуществляется на основании сочетания СД с характерными синдромальными проявлениями.

Митохондриальный СД

Митохондриальный СД является одним их мультисистемных проявлений митохондриальной болезни, в основе которой лежит мутация генов, кодирующих нуклеотидную последовательность митохондриальной т-РНК. Классическим примером может служить MELAS-синдром, включающий, кроме СД, системную миопатию,

энцефалопатию, лактат-ацидоз, инсульт. Митохондриальный диабет обычно ассоциирован с сенсорной глухотой и низкорослостью [32]. Характеризуется прогрессирующим неаутоиммунным нарушением функции бета-клеток поджелудочной железы с быстро развивающейся потребностью в инсулине, который и применяется для терапии данного варианта МГСД.

МГСД вследствие инсулинорезистентности

Включает очень редкие генетические синдромы, причиной которых является наследование, в подавляющем большинстве по рецессивному типу, мутантных геноврецепторов инсулина. Среди нозологических вариантов в настоящее время описаны лепрехаунизм, синдром Рабсона–Менденхолла, инсулинорезистентность типа А, липоатрофический СД. Общими для всех проявлениями являются значительное повышение содержания инсулина в плазме крови при отсутствии ожирения, повышение

уровня андрогенов с клиническими симптомами гиперандрогении, acantosis nigricans. Часто имеют место аномалии зубов, низкорослость. Прогноз очень

14

серьезный, многие пациенты погибают в младенчестве. Терапия данных вариантов крайне сложна, больные часто имеют неудовлетворительный гликемический контроль и осложнения. Применяется высокодозная инсулинотерапия в базис-болюсном режиме, желательно с использованием инсулиновых помп. При парциальном липоатрофическом СД описаны попытки комбинированной терапии инсулином и метформином [1, 2, 5].

Таким образом, СД у детей является этиологически гетерогенной группой заболеваний, представленность в которой неаутоиммунных типов увеличивается по мере накопления клинического опыта и расширения диагностических возможностей. Знание особенностей течения разных вариантов СД позволяет своевременно включить пациентов в диагностический алгоритм (см. рис. и рис. на стр. 48 «Дифференциально-диагностический алгоритм моногенного сахарного диабета у детей») с последующей коррекцией терапевтической тактики в отношении самих пациентов и прогнозированием заболевания в поколениях.

Заключение.

Диабетология является одним из самых динамично развивающихся направлений современной медицины. За последнее десятилетие в мире и, в том числе, в России достигнут беспрецедентный по своей значимости прогресс в диагностике, лечении и профилактике СД и его осложнений. (мониторы)

Внедрены новейшие инсулины и их аналоги, инновационные сахароснижающие препараты, современные средства мониторинга гликемии и непрерывной подкожной инфузии инсулина, высокотехнологичные методы диагностики и лечения диабетической ретинопатии, нефропатии, синдрома диабетической стопы, кардиальной патологии.

Впрактику диабетологов вошли иммунологические маркеры и молекулярно-генетические исследования, позволяющие прогнозировать риск развития СД и его осложнений.

Вобозримом будущем станет возможным проведение полногеномного сиквенса, создание эффективных программ профилактики и активного скрининга с целью ранней диагностики СД и его осложнений. Обеспечение профилактики наряду с мультидисциплинарным подходом в лечении СД является залогом успешного лечения и сохранения качества жизни и здоровья наших пациентов.

Новые технологии – восстановление пула В-клеток подж железы и ингаляционные – у детей не исп.

ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА В XXI ВЕКЕ

Направления в лечении СД:

Новые классы сахароснижающих препаратов и новые свойства «старых» препаратов

Новые пути введения и формы выпусков инсулинов

Методы регенерации β–клеток

Усовершенствование методов трансплантации культуры β–клеток и поджелудочной железы

«Искусственная поджелудочная железа» и «искусственная β–клетка»

Новые классы сахароснижающих препаратов

Миметики ГПП-1 (экзенатид, экзенатид-LAR, лираглютид)

Ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин [Янувия], вилдаглиптин [Галвус])

Производные амилина (прамлинтид)

15

Антисмысловые препараты (ISIS 113715)

Миметики ГПП-1

Экзенатид (Баета)

Экзенатид-LAR

Лираглютид

Ингибиторы ДПП-4

Ситаглиптин [Янувия]

Вилдаглиптин [Галвус]

Амилин - Нейроэндокринный гормон, состоящий из 37 аминокислот, секретируемый β- клетками.

Амилин

Подавляет постпрандиальную секрецию глюкагона

Замедляет опустошение желудка

Уменьшает поступление пищи

Производные амилина

Прамлинтид (США)

СД 1 и 2 типа

П/к перед приемом пищи

Уменьшает потребность в инсулине

При СД 2 типа может быть отменен прандиальный инсулин

Антисмысловые препараты

Комплиментарно связываются с мРНК, чем блокирует синтез определенного белка

Протеин Тирозин Фосфотаза-1β (ПТФ-1β) затрудняет передачу сигнала через инсулиновый рецептор и субстраты инсулинового рецептора 1 и 2

Это способствует развитию инсулинорезистентности

ISIS 113715 блокирует синтез Протеин Тирозин Фосфотаза-1β (ПТФ-1β) за счет чего:

Преодолевается инсулинорезистентность

Снижается масса тела (ожидаемый эффект)

Новые классы сахароснижающих препаратов

Лептин и лептиноподобные вещества

Адипонектин и его аналоги

Антагонисты резистина

Антагонисты ФНО-α

Антагонисты глюкагона

Супрессоры СЖК

Антагонисты нейропептида γ

Ингибиторы гликирования

β3-агонисты

16

Новые показания к назначению Метформина

Профилактика сахарного диабета 2 типа (США)

Гестационный сахарный диабет

Сахарный диабет 1 типа

Аналоги инсулина человека Современные препараты инсулинов – аналоги инсулина человека

Длительного действия:

o Гларгин (Лантус)

oДетемир (Левемир)

Ультракороткого действия:

oЛизпро (Хумалог)

o Аспарт (Новорапид)

oГлулизин (Апидра)

Двухфазные:

oЛизпро двухфазный (Хумалог Микс 25)

oАспарт двухфазный (Новомикс)

Новые способы доставки инсулина

Ингаляционный инсулин

Назальный инсулин

Пероральный инсулин

Кожный инсулин

Ингаляционный инсулин (Exubera)

Абсорбируется 10 – 40% от ингалируемой дозы

Используется в качестве прандиального (от базального инсулина не освобождает)

Противопоказан при воспалительных заболеваниях и гиперреактивности дыхательных путей, у курильщиков

При СД 1 типа сочетается с подкожным введением базального инсулина

При СД 2 типа возможно сочетание с ПССП

Считается, что повышает приверженность инсулинотерапии

В РФ не зарегистрирован

С сентября 2008 г не производится по экономическим причинам (дороже в 4 раза)

Назальный инсулин

На рынке не представлен

Выше скорость абсорбции, чем при инъекции

Абсорбционная фракция 10 – 20%

Предположительно будет использоваться в качестве прандиального инсулина

Пероральный инсулин

В настоящее время не создан

Трудности:

o в защите от протеолитических ферментов o преодолении слизистой кишечника

17

Перспективно использование для защиты: o микро- и наносфер

o иммобилизация инсулина в полимерном гидрогеле с ингибитором протеиназ

Увеличение дозы инсулина в 1,5-2 раза

Протекция β–клеток (преддиабет 1 типа)

Методы регенерации β–клеток

Испытания при СД 1 и 2 типов

Гастрин

ГГП-1 (экзенатид)

Аналог эпидермального ростового фактора (ЭРФ)

Ситаглиптин

Методы регенерации β–клеток

Обнаружено:

o Увеличение массы β-клеток

o Увеличение количества β-клеток

o β-клетки дифференцируются из клеток экзокринных панкреатических протоков

o ЭРФ + гастрин 6 мес = HbA1c -1,21%

Методы регенерации β–клеток

Ожидаем:

o Поддержание достаточного количества β-клеток при СД 1 и 2 типов

oКомбинирование с иммунотерапией (моноклональные АТ) в случае СД 1 типа для защиты регенерированных β-клеток

Методы регенерации β–клеток

Насторожены:

o Риск индукции онкологического процесса

Трансплантация поджелудочной железы

Выполняется с 1966 г.

Чаще выполняется одновременно или после трансплантации почки

Трансплантация культуры β–клеток

Выполняется с 1980 г.:

Малоуспешно (менее 1%)

Революция Эдмонтонской группы 2005г. o Эффективность через 1 год 100%

o Компенсация углеводного обмена (HbA1c, гликемия натощак)

Трансплантация культуры β–клеток

18

Революция Эдмонтонской группы:

o β-клетки вводились в портальную вену медленно самотеком

o«Нестероидная» иммуносупрессивная терапия (Daclizimab, Sirolymus, Tacrolimus)

Использование псевдо-β–клеток

Создание с помощью генной инженерии неиммуногенных клеток, способных реагировать на глюкозу и секретировать инсулин, для последующей трансплантации

«Искусственная поджелудочная железа (β–клетка)»

Инсулиновая помпа с сенсором под компьютерным управлением. Прибор вводит инсулин в постоянном режиме (каждые 5 минут) соответственно результатам непрерывного измерения гликемии с помощью сенсоров

Этим обеспечивается базис-болюсное введение инсулина

Проходит клинические испытания

«Искусственная поджелудочная железа (β–клетка)» ожидания:

Результаты клинических испытаний

Данные по надежности

Уменьшение размера устройства

19