2.1. Передача информации внутри клетки.
Внутри клетки передача информации организована в сигнал-трансдукторные и транскрипционно-трансляционные системы. В клетке эти системы располагаются таким образом, что полностью охватывают практически весь клеточный объём – плазматическую мембрану, цитоплазму, органоиды и ядро. Однако каждая из них имеет собственный сектор работы, собственное субстратное и энергетическое обеспечение, различную скорость и конечные эффекты. Эти системы передают информацию о внешних (внеклеточных) или внутренних (внутриклеточных) событиях и настраивают метаболизм клетки на режим адекватный этой информации. Изменяются параметры (химические или физические) внешней или внутренней среды, меняются и характер информационных потоков, сразу же вслед за этим качественно и количественно меняется клеточный метаболизм. Клетка переходит на новый режим жизнедеятельности. Такая пластичность клетки, помогает ей находится в наиболее благоприятном стационарном состоянии, выживать в различных, подчас экстремальных условиях. Последнее, особенно интересует медиков, т.к. многочисленные исследования показали, что патологический процесс, в определённой степени, является своеобразной реакцией на необычную (в количественном или качественном плане) информацию. Всё сказанное позволяет чётко определить три стороны деятельности потоков информации: - они или поддерживают нормальное состояние клетки или являются участниками развивающего патологического процесса или корректируют возникшие сбои метаболизма. Изучение последних привело к разработке эффективных подходов к лечению ряда тяжёлых заболеваний. Вот так общебиологические закономерности вначале становятся объектом изучения фундаментальной медицины, а затем определяют тактику в повседневной деятельности врача.
1.1.1. Транскрипционно-трансляционная система или экспрессия гена
Эта многокомпонентная система обеспечивает передачу наследственной информации из ядра в цитоплазму.
Начинается этот поток информации с биологически активного вещества (БАВ) – первичного сигнала. Это вещество несёт информацию, закодированную в его химической структуре. БАВ, имеющие различное молекулярное строение, несут и различную информацию. Первичный сигнал может нести информацию в клетку из внешней, окружающей человека среды, из внутренней среды организмы или из самой клетки о состояние её обменных процессов. Однако сам по себе первичный сигнал не способен перестроить множество её биохимических реакций на соответствующий режим работы. Этим занимаются специально сформированные в эволюции транскрипционно-трансляционные системы (ТТС). В сущности, функция первичного сигнала чрезвычайно проста – он изменяет активность соответствующей ТТС. Первым звеном ТТС на которое действует первичный сигнал является ген. Первичный сигнал изменяет его активность, что в свою очередь меняет активность всей последующей цепочки ТТС, которые связывают ген с его конечным продуктом – белком. Последний специфично влияет на метаболизм клетки, формируя определённый клеточный ответ. Таким образом первичным звеном ТТС является ген, а конечным – белок-фермент . Часто говорят, что метаболизм клетки находится под контролем генов. Это действительно так. В ядро функционирующей клетки постоянно поступают первичные сигналы из множества источников. Этот поток влияет на активность самых различных генов и связанных с ними ТТС и белков-ферментов. В такой ситуации метаболизм клетки всегда находится в динамическом равновесии. Нет первичного сигнала – не функционирует ген и соответствующая ТТС. Слаб первичный сигнал – в такой же мере меняется интенсивность метаболизма. Безусловно, изложенная схема функционирования ТТС слишком проста и даёт только общее представление о её деятельности. В действительности всё обстоит намного сложнее. Дальше мы покажем это на ряде примеров. Начнём с рисунка 1 , где схематично изложена работа ТТС.
Прежде всего, сделаем одно важное уточнение: первичный сигнал чаше всего воздействует не на сам ген, а на области генома, которые обслуживают данный ген – это области называются регуляторные зоны или гены регуляторы (мы их рассмотрим дальше). Часто эти зоны объединяют понятием – ядерный рецептор. Химическая реакция между БАВ и ядерным рецептором приводит к своеобразной цепной реакции, конечным результатом которой является изменение активности гена – ген может потерять активность или наоборот приобрести её. Об активности гена обычно судят по интенсивности транскрипции – синтезе на гене какой-либо РНК (тРНК, рРНК, иРНК или регуляторных РНК). Транскрибированная на гене РНК носит названиетранскрипт. Ген активен – значит, на нём формируется какой либо транскрипт, какая либо РНК, не активен – синтез РНК прекращён. В свою очередь только что синтезированные РНК чаще всего бываютне активными, не зрелыми, поэтому их ещё называютпро-РНК (предшественники РНК и записывают так – про- иРНК, про-тРНК , про-рРНК и т.д.). На рисунке 2 в качестве транскрипта представлена про- иРНК. Для её активации (или, как чаще говорят, «для её созревания») в ядре имеется целый ряд механизмов, которые изменяют химическую и пространственную структуру про-РНК. Совокупность этих процессов носит название –процессинг. Процессинг происходит в ядре и по его завершению не активная про-РНК превращается в активную РНК. В таком виде онавыходит через ядерные поры в цитоплазмуи в комплексе с рибосомами и целым рядом других веществ (например, АТФ) осуществляет трансляцию. В результате происходит синтезполипептидной цепочки, которая, как правило, так же не активна. Для её активации и превращения в полноценный, функционирующий белок необходим процесс, который носит названиефолдинг. Он происходит в цитоплазме и заключается в формировании у полипептидной цепочки вторичной, третичной и четвертичной структуры. Только после этого белок способен выполнять свои функции и становится полноправным участником клеточного метаболизма.
Рис. 1. Схема транскрипционно-трансляционного пути переноса информации в клетке.
В заключении ещё раз подчеркнём, что изложенная выше система (поток) передачи информации носит название ТТС или экспрессия гена. В ней различают два компонента: структуры (молекулы и органоиды) – носители информации и механизмы – совокупность процессов обеспечивающих перенос информации с одного носителя на другой. К обслуживающим структурам относятся: ядерный рецептор (регуляторная зона) – ген (структурный ген) – про-иРНК – иРНК – рибосома – полипептид – полноценный белок. К процессам относятся: регуляция активности гена - транскрипция гена – процессинг РНК – трансляция – фолдинг белка – изменение метаболизма клетки. Здесь уместно подчеркнуть, что не все учёные включают в экспрессию генов регуляцию активности гена, фолдинг и изменение метаболизма.
В медицинском аспекте функционирование ТТС в организме человека можно рассматривать с двух позиций. Во-первых, эта система принимает активное участие в поддержании постоянства внутренней среды организма путём регуляции соответствующих метаболических процессов. И, во вторых, повреждения любых звеньев этой системы может быть причиной развития патологии. Поясним это на примере потока информации ( или ТТС, что практически одно и тоже), который индуцируется (запускается) тироксином, т.е. в качестве первичного сигнала выступает тироксин. В этом случае принято говорить:- «тироксин-индуцированный поток информации».
Тироксин-индуцированная ТТС в норме и патологии.
Этот гормон регулирует интенсивность протекания всех биохимических реакций покоящегося организма, т.е. регулирует основной обмен.
Гормон тироксин образуется в клетках щитовидной железы, оттуда попадает в кровь и разносится по всему организму. Из крови он проникает через плазматическую, а затем и ядерную мембрану в ядро, практически всех клеток организма (см. рис. 2). В ядре гормон взаимодействует снесколькими ядерными рецепторами, которые регулируют работу нескольких генов.Последние публикации свидетельствуют, что тироксин активирует не менее 100 структурных генов кодирующих различные в функциональном отношении белки. После транскрипции генов и процессинга зрелые иРНК выходят в цитоплазму. На рибосомах с их участием осуществляется синтез множества различных белков, которые обслуживают многочисленные биохимические звенья метаболизма – например, несколько ферментов отвечают за такие клеточные процессы как расщепление углеводов, жиров, аминокислот, работу комплексаNa,K-ATФазы, интенсивность переноса электронов по молекулярной цепочки в митохондриях и т.д. В совокупности все эти процессы определяют энергетический потенциал клетки.
При гиперфункции щитовидной железы (например, при развитие доброкачественной опухоли, болезни Базедова), содержание гормона тироксина в крови повышается,это приводит к усилению транслокации гормона в клетки и соответственно повышается уровень транскрипции заинтересованных генов. Синтез ферментов энергетического обмена повышается. Это усиливает работу всех указанных на рисунке процессов метаболизма (Na,KАТФазы, цепи переноса электронов, расщепление жиров и т.д.). Такой сценарий развивается одномоментно во многих клетках организма, что приводит к тотальному повышению энергетического обмена. У больных возникает соответствующая симптоматика: - излишняя потливость (усиленная теплоотдача), повышенная температура тела, похудание (расщепление жира), высокая возбудимость и др. А если учесть, что избыток тироксина приводит к повышению экспрессии около 100 генов, выполняющих в клетке различные функции, то понятно, что симптомы заболевания не будут ограничиваться теми, которые связаны только с клеточной энергетикой.
С другой стороны, даже на далеко не полной схеме, представленной на рисунке 2, видно, насколько многочисленны этапы и участники потока информации запускаемого тироксином. Повреждения возможны в различных участках этой цепочки – на уровне
ядерного рецептора, генов, процессинга, трансляции и т.д. Понятно, что это может стать причиной нарушения нормальной работы ТТС и, в конечном итоге, повлиять на
Рис. 2. Транскрипционно-трансляционный поток информации, активированный тироксином.
характер ответной реакции организма. Если эти повреждения не будут компенсированы защитными системами организма, то с течением времени они могут стать основой для развития целого ряда патологических процессов уже связанных с недостаточным энергетическим обеспечением метаболических процессов.