N30062011n647dodatok / Хронічна мієлоїдна лейкемія (виправлено)_end

6

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.07.2010 р. № 647

клінічний ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ на ХРОНІЧНУ МІЄЛОЇДНУ ЛЕЙКЕМІЮ

МКХ-10: С 92.1

Визначення захворювання

Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ; chronic myeloid leukemia) – клональне захворювання з характерною проліферацією гранулоцитарного паростка кровотворної системи, яке в 95 % випадків характеризується наявністю специфічного цитогенетичного маркера - Філадельфійської хромосоми (Ph+). Така аномалія формується в результаті реципрокної транслокації між 9 та 22 хромосомами в одній з ділянок гену bcr-abl. Перебіг ХМЛ – трифазний. Найбільш довготривала і доброякісна при адекватному лікуванні хронічна фаза. З часом захворювання переходить в фазу акселерації, котра може трансформуватися в фазу бластної кризи або повертатися у хронічну, так звану вторинну хронічну фазу. Вихід з хронічної фази ХМЛ свідчить про якісно новий етап в захворюванні, який важко контролюється сучасними підходами до терапії. Майже 50 % випадків переходять безпосередньо з хронічної фази до бластної кризи.

Клініка

У 30% пацієнтів скарги цілком відсутні, інші скаржаться на загальну кволість, підвищену втомлюваність, сонливість, втрату ваги тіла, відчуття наповнення живота. При огляді у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових, збільшення розмірів печінки, у 75 % випадків –спленомегалія. Можливий розвиток кровоточивості, інфаркту селезінки, пріапізму. Незначне збільшення лімфатичних вузлів виявляється вкрай рідко.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма

• Аналіз крові: виявляється значний лейкоцитоз (> 25 Г/л, часто 100-300 Г/л і більше), кількість тромбоцитів в нормі або підвищена. На пізніх стадіях спостерігається різного ступеня анемія. У гемограмі переважають незрілі гранулоцити (промієлоцити, мієлоцити), базофіли, еозинофіли, інколи бластні клітини.

• Стернальний пунктат: гіперклітинний за рахунок гіперплазії мієлоїдного паростка (при хронічній фазі бластів < 10 %, при фазі акселерації > 10 %, при бластній кризі > 20 %).

• Цитохімічне дослідження: необхідне для проведення диференціальної діагностики бластних клітин на етапі бластної кризи, яка в 75% є мієлоїдного типу і в 25% - лімфоїдного, а також для визначення показника активності лужної фосфатази нейтрофілів (різко знижений).

• Трепанобіопсія кісткового мозку: проведення цього дослідження є необхідним для визначення наявності фіброзу кісткового мозку.

• Цитогенетичне дослідження крові та кісткового мозку: здійснюється для виявлення транслокації t(9;22) або додаткових порушень в каріотипі (10 %). У > 80 % пацієнтів наявна Ph-позитивна хромосома. Біля 8 % пацієнтів з типовими клінічними ознаками не мають Філадельфійської хромосоми, тобто вони є Ph-негативними, половина з яких мають гібридний BCR-ABL ген. У фазі акселерації, як правило в 50-80 % випадків, з’являються нові цитогенетичні аномалії. Мієлоїдна бластна криза асоціюється з додатковою копією Філадельфійської хромосоми +8 та і(17q), а лімфоїдна бластна криза - з аномалією хромосоми 7.

• FISH-аналіз проводиться у випадку неможливості виконання рутинної цитогенетики та виявлення інших порушень в каріотипі.

• Молекулярно-генетичне дослідження здійснюється методом якісної (Q-РCR) та кількісної полімеразної ланцюгової реакції (RQ-РCR) для визначення наявності транскриптів bcr-abl та їх рівня.

• Мутаційний аналіз: здійснюється при відсутності відповіді на лікування.

Критерії результату діагностики:

• Тривалість діагностики – до 7-10 днів;

• повнота виконаних діагностичних процедур;

• можливість проведення, окрім морфологічної та цитохімічної діагностики, цитогенетичну та молекулярно-генетичну - для остаточної верифікації діагнозу;

• можливість здійснення мутаційного аналізу.

Лікувальна програма

На перших етапах захворювання ХМЛ часто протікає безсимптомно і ознаки хвороби виявляються при випадковому обстеженні з інших причин. У більшої частини пацієнтів, захворювання виявляється на пізніх етапах розвитку, коли збільшуються розміри селезінки, печінки, різко підвищується кількість лейкоцитів та тромбоцитів. Показами для призначення лікування є виявлення хвороби на будь-якому етапі.

Показання до стаціонарного лікування:

• тяжкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування;

• проведення трансфузій одногрупного, однорезусного концентрату еритроцитів при анемії, тромбоконцентрату при тромбоцитопенії;

• перші дні лікування препаратами інтерферону α (подальше лікування здійснюється амбулаторно під контролем гематолога);

• розвиток гематологічних та негематологічних ускладнень при лікуванні інгібіторами тирозинкінази.

Лікування хронічної фази ХМЛ

Препаратами першої лінії у лікуванні вперше діагностованої ХМЛ є іматиніб у дозі 400 мг на добу per os. Іматиніб призначається постійно до того часу, поки хворий є чутливим до препарату (розвиток рефрактерності, субоптимальна відповідь). Іматиніб є представником препаратів таргетної терапії і у випадку призначення в першій лінії терапії 96% хворих на ХМЛ отримують повну гематологічну відповідь (ПГВ), 87 % - велику цитогенетичну відповідь (ВЦВ), 76 % - повну цитогенетичну відповідь (ПЦВ), 50 % - велику молекулярну відповідь (ВМВ).

Більшість пацієнтів отримують ВЦВ в перші 6 місяців лікування і у них низький ступінь ризику розвитку прогресії захворювання.

При лікуванні іматинібом можуть розвинутися мієлосупресія, набряки, висипка на шкірі, нудота, слабість, болі в м’язах, діарея, болі голови, болі в суглобах. При мієлосупресії можливе використання колонієстимулюючого гранулоцитарного фактору (G-CSF) для підтримки рівня нейтрофілів > 1,0 Г/л або припинення терапії до відновлення показників, або зниження дози до 300 мг на добу (не менше !). При розвитку анемії III-IV ступеню можливе застосування еритропоетину або припинення терапії до відновлення показників. Подібна тактика проводиться при рівні тромбоцитів < 50,0 Г/л. Редукція дози або припинення терапії при розвитку ІІ ступеню гепатотоксичності, використання кортикостероїдів. Зниження дози до 300 мг на добу можливе при розвитку інших видів токсичності.

При розвитку нечутливості до іматинібу в дозі 400 мг на добу необхідно підвищити дозу до 600 або 800 мг на добу. При відсутності ефекту може розглядатися питання про призначення нілотинібу або інших препаратів.

Призначення гідроксикарбаміду, анагреліду або проведення аферезної терапії як лікування першої лінії слід застосовувати хворим старшого віку та хворим, які мають протипоказання до проведення терапії іматинібом.

Для хворих на ХМЛ молодших 50 років розглядається питання трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (авто- або ало-).

• Нечутливість: трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) або призначення інтерферону-α з/без цитарабіном або новими препаратами (іматиніб, нілотиніб).

• Втрата відповіді: підвищення дози іматинібу або його відміна та проведення трансплантації, або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб).

• Субоптимальна відповідь: підвищення дози іматинібу або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб); проведення ТСГК у хворих на ХМЛ з високим ступенем ризику.

• Перестороги: визначається можлива резистентність до лікування іматинібом і/або прогресія у фазу акселерації (фазу бластної кризи), що потребує більш ретельного моніторингу та вибору тактики лікування.

• Нілотиніб: інгібітор тирозинкінази 2-го покоління, який в 20-50 разів активніший за іматиніб при резистентних до іматинібу випадках ХМЛ. При застосуванні цього препарату в 74 % випадків отримана ПГВ, в 40 % ПЦВ. Препарат малотоксичний.

• Гідроксикарбамід: використовується для контролю кількості лейкоцитів та тромбоцитів та зменшення розмірів селезінки при дозах від 1 до 5 г на день. Не впливає на рівень цитогенетичної відповіді. З ускладнень найчастіше відмічається висипання, стоматит та діарея.

• Інтерферон-α: у дозі 3 млн ОД тричі на тиждень дозволяє контролювати гематологічні параметри у 75 % пацієнтів і викликає у 10-15 % - ПЦВ, у 15-30 % - ВЦВ. Як правило лікування інтерферонами асоціюється з довшим часом до розвитку прогресії та більшим виживанням. Комбінація з цитарабіном приводить до збільшення ПЦВ у 25-35 %, але не подовжує виживання хворих. Ускладнення при застосуванні інтерферонів – нездужання, фебрильні реакції, анорексія, втрата ваги тіла, депресія - призводять до погіршення загального стану та якості життя у більшості пацієнтів. Можливе використання у ІІ-ІІІ триместрах вагітності.

• Алогенна трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (АТСГК): здійснення трансплантації від сиблінга є перевагою для пацієнтів молодших 50 років, які втратили ВЦВ. Смертність у 20 % пацієнтів. Найкращі результати у хворих молодших 30 років, яким проводилася трансплантація в хронічній фазі впродовж першого року захворювання. Після трансплантації моніторинг периферичної крові здійснюється за допомогою RQ-РCR кожні 3 місяці впродовж 2 років, потім через 6 місяців впродовж 3 років. При можливості проводиться аллогенна трансплантація для осіб віком від 25 до 40 років, однак смертність при цьому зростає до 40 %.

Лікування фази акселерації та фази бластної кризи

• Пацієнтам з прогресією захворювання на іматинібі підвищують дозу до 600-800 мг на добу і 37 % досягають ПГВ і 19 % ПЦВ. Пацієнтів, які мають донора, направляють на алотрансплантацію. У пацієнтів у фазі бластної кризи на іматинібі вихід в ПГВ становить 25 %, але з коротким періодом виживання. При необхідності призначається поліхіміотерапія залежно від типу бластної кризи (мієлоїдна або лімфоїдна).

• Пацієнтам за можливістю призначають препарати 2-го покоління інгібіторів тирозинкіназ або направляють на трансплантацію.

• Рецидив після трансплантації може бути успішно лікованим іматинібом, нілотинібом.

Критерії ремісії

1. Гематологічна відповідь на лікування (іматиніб)

Повна (ПГВ):

• тромбоцити < 450 Г/л;

• лейкоцити <10 Г/л;

• формула крові без незрілих гранулоцитів і кількість базофілів <5 %;

• селезінка не пальпується.

Моніторинг здійснюється двічі на тиждень до отримання ПГВ, а пізніше - кожні 3 місяці.

2. Цитогенетична відповідь (оцінка 20 метафаз)

Повна (ПЦВ) Ph+ метафаз 0 %,

Часткова (ЧЦВ) Ph+ 1-35 %,

Велика (ВЦВ) ПЦВ+ЧЦВ,

Мала Ph+ 36-65 %,

Мінімальна Ph+ 66-95 %.

Моніторинг здійснюється щонайменше кожні 6 місяців до отримання ПЦВ, а пізніше - кожні 12 місяців.

3. Молекулярна відповідь (проводиться у периферичній крові)

Повна транскрипти не виявляються,

Велика (ВМВ) < 0,1 % (=3 лог).

Моніторинг здійснюється кожні 3 місяці, мутаційний аналіз – у випадку втрати відповіді, субоптимальної відповіді або зростання рівня транскриптів bcr-abl.

Критерії результату лікування:

• повнота виконаних лікувальних заходів;

• регресія захворювання за міжнародними критеріями;

• наявність ускладнень;

• ступінь нормалізації лабораторних показників;

• оцінка пацієнтом якості життя;

• тривалість періоду непрацездатності;

• група інвалідності;

• тривалість безрецидивного періоду захворювання;

• загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХМЛ повинен перебувати під диспансерним наглядом гематолога упродовж всього життя. Моніторинг гематологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді на лікування інгібіторами тирозин-кінази впливає на тривалість та глибину ремісії, виживання та якість життя пацієнта, а також дозволяє своєчасно визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання.