N30062011n647dodatok / Есенціальна тромбоцитемія (виправлено)_end

5

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.07. 2010 р. № 647

клінічний ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ЕСЕНЦІАЛЬНУ ТРОМБОЦИТЕМІЮ

МКХ: D 47.3

Визначення захворювання

Есенціальна тромбоцитемія (ЕТ) є Ph-від’ємним мієлопроліферативним захворюванням, що виникає внаслідок клональної трансформації на рівні стовбурових гемопоетичних клітин. Захворюваність становить 2, 0 на 100 тис. населення.

Клініка

Тривалий час перебіг хвороби може бути безсимптомним. Першим проявом захворювання можуть бути тромботичні ускладнення різного характеру та локалізації: артеріальні чи венозні тромбози, тромбування дрібних або великих судин. Притаманним симптомом ЕТ є еритромелалгія, що спостерігається у 85 % хворих. Можуть бути розлади мозкового кровообігу: біль голови, запаморочення. У 10-15 % хворих основним симптомом є підвищена кровоточивість. При спостереженні за хворими на ЕТ виявляється так званий "тромбоцитемічний парадокс", суть якого полягає в тому, що при збільшенні кількості тромбоцитів до 1000-1500 Г/л виникають тромбози, а при значно вищих показниках тромбоцитів (1500-3000 Г/л) захворювання супроводжується вираженою кровоточивістю –"набутий синдром Віллебранда". У жінок репродуктивного віку хвороба може маніфестуватися повторними викиднями. У 50 % хворих спостерігається незначне збільшення селезінки, що зумовлене депонуванням тромбоцитів у селезінці, а не екстрамедулярним кровотворенням. Значне збільшення селезінки може спостерігатись у хворих на ЕТ, що перенесли тромбоз у системі ворітної вени і, як наслідок, мають підпечінкову портальну гіпертензію, яка зумовлює збільшення селезінки. В різних стадіях ЕТ може трансформуватися в інше мієлопроліферативне захворювання.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та поліклініках науково-дослідних установ.

Показами для стаціонарного лікування є ускладнення ЕТ - тромботичні ускладнення, кровотечі.

Діагностична програма

• Загальний аналіз крові, кількість тромбоцитів. Для ЕТ притаманний персистуючий тромбоцитоз (> 450 Г/л), гемоглобін та кількість еритроцитів у нормі, у 50 % хворих збільшена кількість нейтрофільних лейкоцитів, але лейкоцитоз не перевищує 20,0Г/л.

• Стернальний пунктат - гіперплазія мегакаріоцитарного паростка в кістковому мозку за відсутності інших мієлопроліферативних захворювань чи мієлодиспластичного синдрому та відсутності причин для реактивного гіпертромбоцитозу.

• Трепанобіопсія - колагеновий фіброз кісткового мозку відсутній або займає < 1/3 об'єму біоптату.

• Коагулограма та визначення функції тромбоцитів - показники коагуляційного гемостазу в нормі, знижена агрегаційна функція тромбоцитів (з колагеном, тромбоксаном А2).

• Визначення вмісту сироваткового заліза - вміст сироваткового заліза в нормі.

• Цитогенетичне дослідження - відсутність Філадельфійської хромосоми чи перебудови гена bcr-abl.

• Молекулярно-генетичне дослідження – визначення мутації V617F JAK2.

Критерії діагностики ЕТ (згідно з Polycythemia Vera Study Group i модифікації Murphy S. зі співавторами):

• тромбоцитоз > 600 Г/л;

• гематокрит <40 чи нормальна маса еритроцитів (< 36 мл/кг - чоловіки та < 32 мл/кг - жінки);

• позитивна реакція (фарбування) на залізо в кістковому мозку чи нормальний середній об'єм еритроцитів (MCV);

• відсутність Філадельфійської хромосоми чи перебудови гена bcr-abl;

• колагеновий фіброз кісткового мозку відсутній чи займає < 1/3 об'єму біоптату без значної спленомегалії та лейкоеритробластичної картини в мазку периферичної крові;

• відсутність цитогенетичних чи морфологічних ознак мієлодиспластичного синдрому;

• відсутність причин для реактивних гіпертромбоцитозів;

Завдяки відкриттю ролі генетичних мутацій кінази JAK2, що зустрічаються в половині випадків есенціальної тромбоцитемії, актуальною є пропозиція щодо модифікації критеріїв діагностики PVSG (C.N.Harrison, 2007):

• у разі наявності таких мутацій (V617F JAK2) достатнім є виключення інших хронічних мієлопроліферативних захворювань (справжня поліцитемія, ідіопатичний мієлофіброз) чи мієлодиспластичного синдрому, за умови підвищення кількості тромбоцитів;

• за відсутності вказаних мутацій необхідним є не лише виключення інших мієлоїдних пухлин (хронічна мієлолейкемія, справжня поліцитемія, ідіопатичний мієлофіброз) чи мієлодиспластичного синдрому та відсутності причин для реактивного гіпертромбоцитозу, а також збільшення кількості тромбоцитів вище 600 Г/л.

Диференціальна діагностика ЕТ проводиться з іншими мієлопроліферативними захворюваннями (хронічна мієлоїдна лейкемія, справжня еритремія, ідіопатичний мієлофіброз), а також із вторинними тромбоцитозами, які можуть спостерігатися після гострої крововтрати при дефіциті заліза, при спленектомії, після важкого фізичного навантаження, після хронічних запальних процесів, у хворих на злоякісні пухлини.

Прогностичні фактори

В останніх дослідженнях суттєвої різниці в медіанах виживання хворих на ЕТ в порівнянні із загальною популяцією відповідного віку за умови лікування не виявлено. Основними причинами захворювання та смертності цих хворих є артеріальні тромбоемболічні ускладнення з розвитком церебральної патології, інфарктів міокарда та оклюзій периферичних артерій. Нерідко трапляються геморагічні ускладнення та венозні тромбози.

До основних факторів ризику, що визначають лікувальну стратегію у хворих на ЕТ належать:

• вік хворих (<40, 40-60, >60 років);

• ступінь гіпертромбоцитозу (<1000, 1000-1500, >1500 Г/л);

• наявність чи відсутність тромбоемболічних та/або геморагічних ускладнень в анамнезі;

• додатковими ("кардіоваскулярними") чинниками застосування терапевтичних заходів є симптоми мікроциркуляторних порушень, артеріальна гіпертензія, гіперхолестеринемія, паління та цукровий діабет.

Критерії результатів діагностики:

• тривалість діагностики до 10 днів;

• частка виконаних діагностичних процедур;

• наявність цитологічного та цитогенетичного підтвердження діагнозу.

Лікувальна програма

Лікування ЕТ спрямоване на профілактику судинних ускладнень як основної причини інвалідизації та смертності при ЕТ.

• Для проведення антитромботичної терапії у всіх групах ризику препаратом вибору є ацетилсаліцилова кислота у низьких дозах (50-100 мг/добу), застосування якого, крім профілактики тромбозів, дозволяє усунути симптоми еритромелалгії та інших мікроциркуляторних порушень. У разі серйозних протипоказів до призначення ацетилсаліцилової кислоти (алергія, виразка шлунку або дванадцятипалої кишки) слід рекомендувати пацієнтам вживання клопідогрелу у дозі 75 мг/добу.

• Показом для призначення циторедуктивної терапії є високий ризик тромбоемболічних ускладнень (хворі віком > 60 років, наявність тромбозів та кровотеч в анамнезі, тромбоцитоз > 1000 Г/л).

• Хворі < 60 років з тромбоцитозом 1000-1500 Г/л належать до групи проміжного ризику, в якій кардіоваскулярну терапію слід починати за умови додаткових кардіоваскулярних факторів ризику чи сімейної схильності до проявів тромбофілії.

• Для циторедуктивної терапії у хворих на ЕТ є гідроксикарбамід в початковій дозі 15-20 мг/кг з подальшою корекцією дози на грунті балансу між зниженням гіпертромбоцитозу та небезпекою лейкопенії. При застосуванні гідроксикарбаміду у хворих молодших груп (< 40, 40-60 років) слід враховувати потенційні віддалені наслідки останньої, зокрема, зважаючи на її лейкемогенність.

• Альтернативою гідроксикарбаміду є інтерферон α, насамперед у молодших хворих та при вагітності. При лікуванні інтерфероном α застосовують дозу 3 млн. ОД/добу. При одержанні результату (ефект спостерігається у 80-90 % хворих на ЕТ) можна перейти на прийом препарату через день. Інтерферон не має лейкемогенної дії та, що важливо, паралельно зі зниженням кількості тромбоцитів, зменшує їх активацію.

• З метою селективної дії на кількість тромбоцитів застосовують анагрелід у початковій дозі 0,5 мг кожні 12 годин з подальшим щотижневим підвищенням дози на 0,5 мг/добу (не більше 4 мг/добу) - до досягнення стабільного ефекту зниження кількості тромбоцитів (400-600 Г/л). Анагрелід гальмує дозрівання мегакаріоцитів, не впливає на гранулоцитарний паросток кровотворення, не має лейкемогенної дії. У процесі лікування анагрелідом скорочується тривалість життя тромбоцитів. Препарат, однак, має побічну дію, яка проявляється головним чином розладами серцево-судинної системи (вазодилятаторна дія анагреліду). У 1/4 хворих може розвиватися анемія. Анагрелід як препарат першої лінії рекомендується хворим молодого віку.

Критерії результату лікування:

• частка виконаних лікувальних заходів;

• ступінь нормалізації лабораторних показників;

• оцінка якості життя пацієнта;

• тривалість періоду непрацездатності;

• ступінь втрати працездатності.

Контроль стану хворого

Хворі на ЕТ повинні перебувати під диспансерним спостереженням гематолога. Контрольні аналізи крові при лікуванні гідрокcикарбамідом на початку – кожні 2 тижні, пізніше -1 раз у 2-3 місяці. При лікуванні інтерфероном α чи анагрелідом - 1 раз у 2-3 місяці.