Вирусные гепатиты

Вирусные гепатиты являются важнейшей проблемой инфекционной

патологии; они наносят огромный ущерб здоровью населения и экономике всех стран мира. Причиной их возникновения являются по крайней мере 5 различных вирусов, 2 из которых передаются энтеральным путем (гепатиты А - ГА и Е - ГЕ), а 3 - парентерально (гепатиты В - ГВ, С - ГС и D - ГD).

Энтеральные гепатиты.

Гепатит А. Вирус ГА относится к семейству Picornaviridae, роду Hepatovirus, является безоболочечным РНК-содержащим вирусом

сферической формы, диаметром 27-28 нм, обладает гепатотропизмом,

уникальной термостабильностью при 60°С, медленным и нецитолитическим циклом репликации, уникальной первичной и вторичной структурой 5’-нетранслируемого региона (5’-NTR) РНК [75]- Секвенирование выделенных штаммов позволило выделить 7 генотипов: из которых генотипы 1, 2, 3 и 7 изолированы от людей, а 4, 5 и 6 - от обезьян Старого Света (Масаса fasciclllaris, М. theshs, М. arctoldes, Cercop. thecus aethiops) (11, 6). Вирус обладает высокой инфекционностью, распространен повсеместно, но особенно велик риск заражения в странах экваториального, субэкваториального, тропического и субтропического климата, в странах с дефицитом воды, плохой системой канализации и водоснабжения, не удовлетворительным состоянием окружающей природы и низким уровнем гигиены населения. В таких регионах болеют преимущественно дети, а в развитых странах - и взрослые. В странах Центральной и Северной Европы лишь 20-40% взрослого населения имеют антитела, в Восточной и Южной Европе - 80-90% [28), в Южной и Центральной Америке - 80%, в Юго-Восточной Азии практически все лица старше 5- 10 лет были инфицированы [88, 104). Для ГА характерны эпидемические вспышки и эпидемии. Например: в Шанхае в 1988 г. заболели более 300 тыс. человек (110). Смертность не превышает 0.1 +/-0.5%. В бывшем СССР ГА составлял 86-88% всех острых гепатитов, заболеваемость достигала 273,2- 279,2 на 100 000 населения. Не менее трети всего количества больных относились к республикам Средней Азии [12,13, 28). В Москве антитела обнаружены у 10% детей 4-6 лет, у 50,7% лиц в возрасте 15-20 лет и у 83,7% лиц более старших возрастных групп. В республиках Средне Азии к 3 годам антитела имели 72,5% детей, а в группе старше 14 лет - 96,7% [28].

После заражения размножение вируса происходит в кишечнике, через портальную вену проникает в печень . Длительность инкубации от 15 до 50 дней, чаще около месяца. Клиническое течение обычно легкое, а у детей до 5 лет обычно асимптоматическое. У взрослых кли нические признаки наблюдаются у 50-80% инфицированных. Продолжительность заболева ния 2-3 недели без перехода в хронические формы. Фульминантные формы возникают в 0,04-0,4%. в основном у пожилых людей [47, 54]. Вне зависимости от форм ГА антиген вируса определяет ся в испражнениях больных за 5-7 дней, а в отдельных случаях - за 10-13 дней до повышения активности АЛТ в крови . Повреждение гепатоцитов возникает не за счет прямого цитопатического действия, а в результате иммунопатологических механизмов.

После инфекции возникает пожизненный иммунитет. Помимо гуморального, возникает и местный иммунитет в кишечнике [981. Диагностика основана в определении в крови IgM-антител. Профилактика заболевания должна быть прежде всего направлена на улучшение общей санитарной культуры населения, санитарных условий приготовления пищи , водоснабжения. Пассивную иммунопрофилактику целесообразно использовать для лиц или контингентов, направляющихся в эндемичные регионы на короткий срок. Длительность защиты при использовании иммуноглобулнна ц дозе 0,02 мл на1 кг массы тела около 3 мес . Разработаны инактивированная, аттенуироцанная, рекомбинантная вакцины . Изготовленная в Японии инактивированная вакцина, испытана в 1992 г. На добровольцах, показала хорошие результаты в 100%.

Гепатит Е. Кирус ГЕ относится к семейству Caliciviridae, роду Hepevirus, является безоболочечным РНК-содержащим вирусом сфе рической формы диаметром 32-34 нм. Поскольку уникальная РНК не имеет гомологии с други ми представителями семейства, возможн о, род будет выделен в самостоятельное семейство Нер eviridae Р, 3, 72). Заражение ГЕ происходит в основном через контаминированную испражнениями воду. По сравнению с ГА заражающая доза должна быть существенно выше. Гиперэндемичные районы расположены в Ин-

дии, Непале, Пакистане, Бангладеш, Бирме. Эпидемические районы имеются в Китае, Индонезии, бывшем СССР и в ряде стран Африки и Латинской Америки [35, 89, 112]. Эпидемии могут охватывать десятки тысяч людей.

Эндемичные районы в бывшем СССР сосредоточены в климатическом поясе сухих субтропиков в среднеазиатских республиках. На ос тальной территории встречается лишь спорадическая заболеваемость .

.В Центральной России доля ГЕ среди всех острых гепатитов не превышает 4%, а в Средней Азии достигает 10- 40% и выше в эпидемические годы. Эндемичные территории расположены в низменных и низко- горных районах с развитым хлопководством, выраженным дефицитом питьевой воды, отсутствием централизованной канализации и водоснабжения, низким санитарно-гигиеническим уровнем населения. Эпидемиям обычно предшествуют ливневые дожди, вызывающие сели, подъем грунтовых вод, загрязнение источников питьевой воды фе калиями. Часто эпидемии совпадают с сезоном активной деятельности населения на хлопковых плантациях, где большое потребление питьевой воды сопровождается

как правило, ее низким качеством [18, 20]. Специфика эпидемий заключается во взрывоопасном их развитии; преимущественной заболеваемости лиц 15-40 лет, т. е. категории, вовлеченной в работу на хлопковых плантациях; низкой семейной заболеваемости; увеличении заболеваемости в июле с пиком в октябре ; нерав номерным территориальным распределении; высокой смертности (до 20%) среди беременных женщин во второй половине беременности [18, 25-30). Самостоятельность ГЕ была доказана опытом с

самозараж ением . На протяжении 10-летнего изучения ГЕ в первой половине этого периода этиология устанавливалась методом иммунной электронной микроскопии с выявлением типичных вирусных частиц в

испражнениях больных [91 с последующим определением lgM- и l g G-антител иммуноферментным методом. Диагностические системы разработаны совместно исследователями из Института вирусологии им. Д. И. Ивановского и СДС в Атланте [21-241. Маркеры ГЕ обнаружены в Таджикистане у 10,7% взрослых и у 2,5% детей, а на Ук аине - среди взрослых лишь в 0,6% [12, 13, 18, 25, 26, 29). Инкубационный период 15-64 дня, чаще42- 46 дней. Обычное клиническое течение более легкое, чем ВГА. Переход в хронические формы не обнаружен. Характерны инапарантные формы. У беременных женщин легкие, средние и тяжелые формы выявляются в 21, 63 и 26% случаях. При тяжелых формах у беременных наблюдается геморрагический синдром в 41% случаев, гемоглобинурия - в 90% и острая почечная недостаточность - в 48% [18, 25, 26, 28-30). Профилактика заболевания должна быть на правлена прежде всего на улучшение снабжения качественной питьевой водой. Для специфической профилактики ГЕ среди беременных женщин используется специфический гамма-глобу лин [25,28]. Проводятся исследования по разработке рекомбинантных вакцин[10, 72].

Парентеральные гепатиты.

Гепатит В. Вирус ГВ относится к семейству Hepadnaviridae, которое также включает гепатотропные вирусы гепатита сурков сусликов, уток и белок [66, 106].

С учетом геномных и биологических особенностей вирусы млекопи тающих включены в род Orthohepadnavirus, а уток - в род Aviahepadnavirus [66]. Обсуждается вопрос об организации надсемейства, которое, помимо упомянух вирусов, возможно включало бы ДНК-содержащие фитопараретровирусы, использующие в процессе репликации обратную транскриптазу [66]. Хроническая гепадновирусная инфекция у человека, сурков и сусликов ассоциирована с гепатоцеллюлярной карциномой. Вирус ГВ является

ДНК-содержащим. Вирионы диаметром 42 нм имеют сферическую форму и обладают липидсодержащей оболочкой, содержащей поверхностный протеин, состоящий из S-, pre-S1- и pre-Sз-полипептидов. Белки оболочки могут различаться по антигенной специфичности. Полипептид обладает группоспецифичной детерминантой А общей для всех подтипов вируса, 2 субдетерминантами D или Y и W или R. Таким образом, существуют 4

антигенных фенотипа: adw, adr, ayw и ауг. Протективные свойства

связаны в основном с антителами к групповой детерминанте А [73].

Описан вирус ГВ-2 с отличающимися эпитопами к одной из детерми нант, а также с отличающимися эпитопами бел ков pre-S* и core [46].

Возможно, вирус ГВ-2 является лишь антигенным вариантом классиче коговируса ГВ, а не новым вирусом. Наличие вариантов вируса с мутациями и антигенных детерминант, нейтрализуемых антителами к обычномутантигену, имеет существенное прак тическое значение для

вакцинопрофилактики. Заражение ГВ происходит с кровью, со

спермой, слюной, вагинальными выделениями, потом и слезами от больных с острыми и хроническими формами. Инфекция реализуется при гемотрансфузии, использований нестерильного медицинского

инструментария, при гомо- и гетеросексуальных контактах и у новорож

денных, рожденных матерями - носительницами вируса. Ежегодно около 50 млн человек в мире инфицируются ГВ. Около 300 млн человек являются носителями вируса. Ежегодно погибают около 2 млн человек. За 15-20 лет в мире умирает от ГВ больше людей, тем погибло за всю вторую мировую войну. За год около 100 тыс. Людей погибают от молниеносных форм, еще полмиллиона - в течение острой инфекции, около 700 тыс. - от цирроза и 30 тыс. - от карциномы печени. Страны Северной, Центральной и Западной Европы, Австралии низкоэндемичные. Антитела имеют 4-6% населения и лишь 0,1- 0,5%

являются вирусоносителями. Страны Восточной и Южной Европы, Среднего Востока, Юго-Восточной Азии, Северной и Центральной Африки, Япония относятся к среднеэндемичным районам (маркеры ГВ - в 20-40%, вирусоносительство - в 1-7%).

Большинство стран экваториального и тропического климата в Африке и Южной Америке (особенно в бассейне Амазонки) является гиперэндемичными районами (маркеры ГВ - в 70-90%, вирусоносительство - в 8-20%) [881. Например, экономический ущерб в США достигает свыше 300 млн долларов в год. В ряде стран ГВ ябляется основной причиной развития гепатоцеллюлярной карциномы. Этот вид опухолей преобладает в гиперэндемичных по ГВ районах [71]. В бывшем СССР ежегодно регистрировалось около 100 тыс. случаев острого ГВ. Фактическая заболеваемость по крайней мере вдвое выше. В среднеазиатских республиках (до 200 на 100 тыс.) регистрировали до 40% всех случаев ГВ в СССР. Наименьшие показатели заболеваемости выявлены в республиках Прибалтики (8,9-22,6 на 100 000) [12, 13). В России заболеваемость со ставляет в среднем около 18/100 000, но колеблется от 130/100 000 в Тув е и Якутии до 8/ 100 000 в Центральной России.

Маркеры ГВ выявлены у 1,8-2,3% взрослых на северо-западе России, на Урале, а в Якутии - у 11,6%, в Туве - у 9,8%, в Средней Азии - у 10-13%. В Москве анти-ГВ обнаружены у 1,1-1,4% детей в воз расте 1 2

лет, у 2,6% - 3-6 лет и у 4,4% взрослых, в Киргизии - у 11,5, 12,3% и

более 50% соответственно. В Москве вирусоносительство среди взрослых достигает 1,7%, в Узбекистане - 11,3% [12, 13]. Острый ГВ в 5-10% случаев (у взрослых) переходит в хроническое течение. В 1% случаев возникают молниеносные формы обычно со смертельным исходом. В 50% инфекция протекает инаппарантно [731. Повреждение печеночных клеток связано с цитотоксическим действием Т- лимфоцитов, узнающих антигены вируса, в частности сог, на мембранах инфицированных клеток. [32].

Гуморальный иммунитет защищает гепатоциты от вируса, а клеточный

иммунитет освобождает организм от инфицированных гепатоцитов. Переход острой инфекции в хроническую обеспечивается рядом факторо , в частности нарушением клеточного иммунитета, дефектами преобразования альфа-интерферона и интерлейкина-1 и др. [32, 521. Показана роль dbx-гена в механизме возникновения гепатоцеллюлярной карциномы.

Интерферон, продукция которого при хроническом гепатите существенно нарушена, крайне важен в защитных механизмах и является основным терапевтическим средством [77, 92]. Для диагностики ГВ используют набор тест-систем для выявления антигена и антител: НВ- sAg, анти-HBs, HBeAg, анти-НВе, lgM- анти- НВс, общие анти-НВс, количественное определение вирусной ДНК. Эти тест-системы позволяют отличить острую инфекцию от хронической (HBsAg, lgM-анти-НВс), определить выздоровление и иммунитет (анти-НВс, анти-НЕе, анти-НВс) и оценить уровень вирусной репликации непрямым (MBeAg) и прямым (вирусная ДНК) способами. Важнейшим компонентом профилактики ГВ является проверка используемых для парентерального введения препаратов крови и ее компонентов на содержание HBsAg. Система такого контроля используется повсеместно в мире. Другим методом является вакцинация населения и прежде всего новорожденных высокоэффективной плазменной и особенно рекомбинантной вакциной. Для вакцинации новорожденных рекомендуется применять вакцину, содержащую pre-Si-l, что определяет

более ранний иммун ный ответ [31, 103]. Эпидемиологическая эффективность достигает 90-95% при крайне низкой реактогенности.

Эффективность вакцинации новорожденных, рожденных матерями-вирусоносительницами, достигает 75-80

Рекомендуемая ВОЗ стратегия предусматривает поголовную вакцинацию новорожденных и групп высокого риска в странах, в

которых уровень вирусоносительства превышает 2%, а количество

инфицированного населения более 20%. В странах с инфицированностью населения 5-6% и уровнем вирусоносительства 0,5% рекомендуется вакцинация новорожденных, рожденных матеря- ми-вирусоносительницами и групп высокого риска. Однако в ряде стран независимо от уровня инфицированности населения проводи ся поголовная иммунизация всех новорожденных [68]. Корректно организованная программа вакцинации населения может через 30-50 лет привести к эрадикации ГВ в мире .

Г е п а т и т D . Вирус ГД является сателлитом вируса ГВ, который

обеспечивает помощь в формировании инфекционных частиц [93]. Вирус не имеет аналогов среди других вирусов человека и животных и по своим

свойствам приближается к некоторым необычным патоген ам высших растений. Выявлено некоторое сходство вирусной РНК с вироидами. Вирион сферической формы, диаметром 36 нм содержит РНК и внешнюю мембрану, сформированную HBsAg внешней оболочки вируса ГВ [93].

РНК вируса кодирует лишь один известный продукт - фосфопротеин, являющийся антигеном. Известно по крайней мере 3 генотипа, из которых наиболее отличающимся является генотип, распространен ный на севере Южной Америки. Таким образом, возбудитель ГД является неклассифицированным агентом, имеющим сходство (и различие) с вироидами. ГД распространен повсеместно. езервуаров среди животных не обнаружено. В эксперименте у сурков Mormota может быть воспроизведена острая и хроническая инфекции [50, 581. Около 5% носителей вируса ГВ в мире инфицированы ГД, т. е. около 15 млн человек [94, 95]. странах экваториального и тропического климата, т. с, в местах наиболее интенсивной циркуляции вируса ГВ. В бассейне Амазонки [36] и на некоторых Тихоокеанских островах маркеры ГД найдены у носителей вируса ГВ в 90-100%, однако не обнаружены среди эскимосов Лабрадора, высокоинфицированных ГВ [91]. В бывшем СССР показатели маркеров ГД широко варьи руют [18]. В

европейской части, за исключением Молдавии, среди носителей вируса ГВ маркеры ГД обнаружены в 1,2-4,3%, в Молдавии, сред неазиатских

республиках, Якутии, Туве - в 10,8-22% [4, 18]. Среди больных острым ГВ маркеры ГД найдены в Москве в 7,4%, в Молдавии - в 28,9%, в Туве - в 30%. С вирусом ГД связано большинство (76,2%) фульминантных форм ГВ, а также значительная часть циррозов печени (28%), первичной гепатоцеллюлярной карциномы. В бывшем СССР число носителей вирусов ГВ одновременно с ГД достигало 200- 750 тыс. [41. Заражение ГД аналогично инфицированию ГВ, но перинатальная передача ГД происходит существенно реже .

Одновременное инфицрование ГВ и ГД (коинфекция) приводит обычно к развитию умеренной формы болезни. Но в ряде случаев ко -инфекция

обусловливает развитие фульминантной формы с летальным исходом.

Инфицирование ГД больных хроническим ГВ (суперинфекция) дает тяжелое течение с переходом в цирроз печени [93, 94]. Интерферон ингибирует активность вируса ТО и используется для лечениям больных хроническим ГО. У двух третей больных наступает ремиссия на несколько месяцев.

Однако вирус продолжает обнаруживаться в гепатоцитах и длительная

ремиссия наблюдается редко .

Для диагностики и определения активности репликации вируса используется иммуноферментный метод с выявлением общих антител С С этой целью применяют также методы ПЦР и молекулярной гибридизации.

Поскольку репродукция вируса ГД возможна лишь при участии вируса ГВ, профилактика ГВ является также и профилактикой ГД. Однако вакцина против ГД могла бы предохранить вирусоносителей ГВ от крайне опасной для них суперинфекции.

Иммунизация инфицированных ГВ + ГД сурков экспериментальной вакциной приводила к снижению уровня вирусемии, но не вызывала образования гуморального иммунитета и защищала животных от инфекции .

Гепатитт С . Вирус ГС относится к семейству Plaviviridа e, роду

Pestivirus, является РНК- содержащим вирусом сферической формы, диа

метром 55-65 нм . Вирус обладает большой вариабельностью всех кодируемых регионов вирусного генома. Сейчас уже известно о 10 генотипах и 28-46 подтипах .

ГС распространен повсеместно в мире.

Природный резервуар вируса неизвестен. Экспериментально вирус

передается шимпанзе с развитием острой и хронической инфекций .

Анализ эволюции позволил предположить, что вирус проник в

человеческую популяцию не ранее 300 лет назад . Анти-ВГС в

Европейских странах -регистрируются- в 1,1%, Юго-Восточной Азии - в 1,6%, Южной Америке - в 4,4%, Африке - в 2 2% . При этом следует иметь в виду, что 90% людей с маркерами ГС могут служить ис точником инфекции .

Вирус определяется в асцитической жидкости в 100%, слюне в 50%,

сперме в 25%, моче в 8%. Две трети посттрансфузионных гепатитов

связаны с ГС. Больные на гемодиализе имеют антитела в 10-25%, больные гемофилией - в 60-90%. От матерей-вирусоносительниц новорожденные заражаются в 10%, что значительно реже в сравнении с ГВ - Все эти данные свидетельствуют, что для заражения ГС необходима 6ольшая заражающая доза, чем при ГВ. Вирус ГС передается половым путем, однако также реже, чем при ГВ. Факторы риска составляют при переливании крови 55%, среди наркоманов 20%, при гемодиа лизе 12%, при половых контактах со многими партнерами 7%, для медицинских работников. Показатели заболеваемости ГС в бывшем СССР существенно различаются на разных территориях. Среди острых вирусных гепатитов ГС составил 2,0-3,4% в Москве, 4,3% в Таджикистане, 7,5-14,7% в Якутии.

По частоте находок анти-ВГС территории России также существенно различаются. По нашим данным, при обследовании 4217 взрослых

реже всего анти-ГС обнаруживались в Центральном районе (0,7%), затем следуют Северный-Волго-Вятский рай оны (1,2-1,3%), Северо-Западный, Северо-Кав казский, Уральский, Восточно-Сибирский,

Дальневосточный, Волжский районы (2,1- 2,7%), Центрально-Черноземный район (3,8%). Для сравнения в Монголии маркеры найдены в 10,7%.

Клиническое течение острого ГС более лег кое, чем ГВ, и лишь в

четверти случаев сопровождается желтухой. Инаппарантные формы составляют 40-70%. Фульминантные формы возникают крайне редко. Частота летальных исходов не превышает 1% . Но в половине случаев

независимо от клинической формы острого периода процесс переходит в хроническое течение с последующим развитием в 20% цирроза печени и первичной гепатокарциномы .

Маркеры инфекции среди больных циррозом и раком печени найдены в Испании в 80%, в Италии в 70%, в Японии в 6 % и в Америке среди

негров лишь в 30%. В многочисленных исследованиях показано, что

течение, исходы и результаты лечения интерфероном зависят от гено

типа вируса [56, 74]. Обладающий высокой репликативной способнос тью

генотип 1В является наиболее опасным , причем в случае зараже ния

этим генотипом развитие цирроза печени происходит существенно чаще.

Для лечения хронического ГС используется интерферон, правда, со

скромными результатами. Ремиссия наступает у 20,4% больных, по

лучивших 3 млн ед. интерферона 3 раза в неделю на протяжении 6 мес.

При этом через 3 мес после начала лечения наблюдались нормализация

уровня аминотрансферазы и исчезновение вирусной РНК в крови ]. При остром ГС интерферонотерапия еще более эффективна.

Наилучший результат наблюдается при заражении генотипом 2а. При

иифицировании- генотипом lb эффект ничтожен или вообще не отмечается, а при заражении генотипами 1а и 2b - промежуточные результаты .

Среди противов ирусных препаратов положительный эффект получен придлительном применении рибавирина . Возможно, наилучший

результат будет получен при сочетании интерферона и рибавирина.

В любом случае при назначении лечения и прогнозирования течения болезни необходимо определить, каким генотипом ГС инфицирован пациент. Итак, течение болезни, исходы, эффективность лечения, а также диагностика и в будущем вакцинопрофилактика зависят в основном от генотипа ГС. В разных районах мира и среди различных этнических групп преобладают разные енотипы. До последнего времени на территории бывшего СССР работа по выявлению циркули рующих генотипов практически не проводилась, именно поэтому с 1993 г. мы приступили к выполнению широкой программы изучения осо бенностей распространения генотипов вируса ГС в разных районах России, Молдавии, Туркме нии, Монголии и среди различных контингентов. К настоящему времени изучены генотипы в 469 образцах сывороток крови, РНК-положительных к вирусу ГС . Во всех регионах обнаружено преобладание (72-80%) наиболее патогенного типа Ib. Однако в Черноземном и Волга-Вятском регионах этот тип найден лишь в 50 и 55,6% случаев соответственно. Следующим по частоте обнаружения является тип 1а (11,2- 21,9%). Генотипы За, 2а и 2b обнаружены, циркуляция их существенно ниже. В некоторых регионах циркулируют нетипируемые варианты, требующие специального ис следования. Эти данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения закономерностей распространения в Северной Евразии генотипов вируса ГС, что имеет научное и практическое значение [51. Для диагностики используются рекомбинантные тест-системы ч поколений. Для оценки патологического процесса у больных используется ПЦР . Однако чувствительность тест-систем може зависеть от преобладающих генотипов, циркулирующих на разных территориях . Профилактика ГС прежде всего обеспечивается широким использованием тест-систем для исследования крови и ее препаратов для гемотрансфузии.

Поверхностные гликопротеиды Е1 Е2 являются потенциальным источником получения вакцины . Повторная иммунизация шимпанзе

экспериментальной вакциной привела к образованию антител ,

уровень которых был выше, чем у людей - носителей вируса. Успехи в

культивировании вируса в клеточных культурах открывают дополнительные перспективы экспериментального из учения вируса.

Однако, вероятно, при конструировании вакцин необходимо учитывать генотип вируса. Возможно, придется разрабатывать препараты применительно к территориям и контингентам, среди которых преобладает тот или иной генотип вируса, или создавать

универсальную вакцину. Таким образом, проблема ГС является в на стоящее время приоритетной в плане фундаментальных

исследований и использования их резул ьтатов для прикладных целей

(лечение, диагностика, профилактика). Остается добавить, что

перечисленными возбудителями, вероятно, не ограничивается список

вирусов, вызывающих поражения печени. Такого рода сообщения появились из России , Испа нии, Франции , Великобритании .