к фарме / Chastnaya_farmakologia

механизм мочегонного действия осмотических диуретиков.

Выделяют три фазы действия мочегонного действия осмотических диуретиков:

а) 1-ая фаза – дегидратация тканей: жидкость переходит из тканей в циркулирующую кровь за счет повышения ее осмотического давления. б) 2-ая фаза – гидремия: от момента увеличения объема циркулирующей крови до момента фильтрации осмотически активного вещества в клубочках почек.

3) 3 фаза – повышение фильтрации крови в клубочках и снижение реабсорбции воды и, в некоторой степени, ионов натрия в канальцах почек за счет повышения осмотического давления в нефроне.

механизм мочегонного действия «петлевых» диуретиков.

1)подавляют Na+,K+,Cl--котранспортер → замедляют активную реабсорбцию NaCl в толстой восходящей части петли Генле

2)снижение положительного электрического потенциала просвета препятствует реабсорбции двухвалентных катионов Mg2+ и Ca2+ по парацеллюлярным путям (т.е. между клетками) → увеличение экскреции K+, Mg2+ и Ca2+

3)увеличивают почечный кровоток и перераспределяют кровь в корковом слое почек

механизм мочегонного действия тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков.

1)блокада Na+,Cl- - котранспортера → высокое осмотическое давление в канальцах → вода из просвета канальцев не реабсорбируется → увеличение диуреза.

2)увеличивают экскрецию Cl-, Na+, K+ и, в больших дозах, HCO3-

механизм мочегонного действия спиронолактона.

Прямое ингибирование действия альдостерона (блокирует внутриклеточные рецепторы) → повышение экскреции Na+, Сl- и соответствующих количество воды, понижение секрецию K+,H+, Mg2+.

механизм действия акваретиков.

Собирательная трубочка не проницаема для воды при отсутствии действия на нее АДГ → усиление выведения воды → увеличение диуреза.

Влияние «петлевых» диуретиков на выведение электролитов.

Здесь и далее: ↑↑↑ - значительное повышение, ↑↑ - умеренное повышение, ↑ - слабое повышение.

Влиние «калийсберегающих» диуретиков на выведение электролитов.

Побочные эффекты тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.

а) электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз), проявляющийся нарушениями со стороны ЦНС:

головокружение

смятение

парестезии

раздражительность

мышечная слабость

аритмии сердца

увеличенная чувствительностью к дигиталис-подобным препаратам

б) гиперурикемия (в результате конкуренции за органическокислотный носитель, который также элиминирует мочевую кислоту) – симптомы подагры в) гипергликемия (особенно у больных с диабетом в связи с нарушением выделения инсулина поджелудочной железой и с уменьшением утилизации глюкозы тканями)

г) гиперлипидемия – повышение в сыворотке крови уровня ЛПНП и холестерина д) аллергические реакции: дерматит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, острый некротический панкр еатит

Побочные эффекты «калийсберегающих» диуретиков.

гиперкалиемия и гипонатрийемия

гиперхлоремический метаболический ацидоз

повышение концентрации в крови мочевины, креатинина, мочевой кислоты

гинекомастия

повышение концентрации в крови

менструальные нарушения у женщин

эректильная дисфункция

диспепсические явления, тошнота и рвота

головные боли, головокружение

мегалобластоз, агранулоцитоз, тромбоцитопения

острая почечная недостаточность (при использовании комбинации триамтерен + индометацин)

почечные камни (характерно для триамтерена, который плохо растворим и способен давать осадок в моче)

аллергические реакции

Побочные эффекты «петлевых» диуретиков.

гипотония и истощение объема

гипокалиемия, гипонатриемия

алкалоз (вследствие усиления секреции H+)

гипомагниемия

гиперурикемия (повышенная реабсорбция мочевой кислоты в проксимальном канальце в результате гиповолемии)

ототоксичность (в основном у этакриновой кислоты и при комбинации петлевые диуретики + аминогликозиды)

аллергические реакции: кожные высыпания, эозинофилия, интерстициальный нефрит

желудочно-кишечные нарушения

Показания к применению ингибиторов карбоангидразы.

отечный синдром (особенно в сочетании с алкалозом) при ХСН, легочном сердце, нарушении функции печени и почек

повышение внутричерепного давления

хроническая открытоугольная глаукома, закрытоугольная глаукома (кратковременно в составе послеоперационной терапии для снижения внутриглазного давления); острый приступ глаукомы [ингибиторы карбоангидразы понижают скорость образования глазной влаги]

эпилепсия (вспомогательное средство в составе комбинированной противосудорожной терапии)

профилактика и лечение острой высотной болезни (ингибирует образование цероброспинальной жидкости и понижает ее рН)

для повышения почечной экскреции мочевой кислоты и цистеина (растворимы в щелочной моче) и некоторых ЛС (например, слабой кислоты аспирина), фосфатов при гиперфосфатемии.

метаболический алкалоз в связи с избыточным назначением диуретиков больным с ХСН

Показания к применению осмотических диуретиков.

для быстрого снижения внутричерепного давления при отеке мозга, внутричерепной гипертензии, эпилептическом статусе

для быстрого снижения внутриглазного давления при остром приступе глаукомы

для проведения форсированного диуреза при отравлении барбитуратами и салицилатами

олигурия при острой почечной недостаточности при условии сохранения фильтрационной функции почек

Показания к применению «калийсберегающих» диуретиков.

состояния сопряженниые с избытком минералкортикоидов: первичная гиперсекреция (синдром Конна, эктопическая продукция АКТГ) и вторичный альдостеронизм (при ХСН, циррозе печени и т.д.).

вспомогательное средство для лечения артериальной гипертензии (для устранения гипокалиемии в комбинации с тиазидными и петлевыми диуретиками)

синдром поликистоза яичников (спиронолактон)

гирсутизм (спиронолактон)

надпочечная гиперплазия и наличиие аденом, продуцирующих альдостерон, когда хирургия не выполнима

Показания к применению «петлевых» диуретиков.

застойная сердечная недостаточность

острый легочной отек

задержка жидкости и отеки вследствие цирроза печени

артериальная гипертензия (особенно у индивидуумов с уменьшененной почечной функцией и для купирования гипертонических кризов)

острая гиперкальциемия

отравления галоидными соединениями (передозировка анионами Br-, F-, I-)

острая почечная недостаточность

Показания к применению тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.

артериальная гипертензия

задержка жидкости и отеки при сердечной недостаточности, циррозе печени

отеки при лечении глюкокортикоидами и эстрогенами

для предупреждения образования кальциевых почечных конкрементов

центральный и нефрогенный несахарный диабет

Противопоказания к применению осмотических диуретиков.

анурия на фоне острого некроза канальцев при тяжелом поражении почек

тяжелые формы дегидратации

внутричерепное кровотечение

отек легких, выраженные явления застоя в малом круге кровообращения

повышенная чувствительность к маннитолу

Противопоказания к применению тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.

подагра или гиперурикемия

анурия или тяжелое поражение почек (индапамид - исключение)

сахарный диабет

нарушение функции печени

гиперкальциемия

гипомагниемия

гипокалиемия

гипонатриемия

гиперлипидемия

аллергические реакции

Терапевтически значимые комбинации диуретиков.

1)Петлевые диуретики + тиазиды – часто вызывают диурез, который недостижим при использовании препаратов каждой из групп в отдельности, т.к.

а) реабсорбция воды и соли как в восходящем толстом участке петли, так и в дистальном извитом канальце может возрастать при блокаде любого из указанных участков, поэтому одновременное подавление функций обоих отделов способствует более чем аддитивному действию комбинации петлевых и тиазидных диуретиков.

б) тиазидные диуретики могут вызывать незначительный натрийурез в проксимальном канальце, а комбинация тиазидных и петлевых диуретиков препятствует реабсорбции натрия во всех трех сегментах.

Комбинация петлевые диуретики + тиазидные диуретики вызывают мобилизацию большого количества жидкости даже у больных, рефрактерных к каждой из этих групп диуретиков в отдельности.

2)Калийсберегающие + тиазидные диуретики и калийсберегающие + петлевые диуретики.

Т.к. применение тиазидных и петлевых диуретиков вызывает гипокалиемию, прием калийсберегающих диуретиков помогает значительно снизить экскрецию калия.

NB! При почечной недостаточности следует избегать данных комбинаций, т.к. может возникнуть угрожающая гиперкалиемия. Гидрохлоротиазид, индапамид, хлорталидон, маннитол, фуросемид, спиронолактон.

ДИХЛОТИАЗИД (Dichlothiazidum). 6-Хлор-7-сульфамоил-3, 4-дигидро-2Н-1, 2, 4-бензотиадиазин-1, 1диоксид.

Синонимы: Гидрохлортиазид, Гипотиазид, Дигидрохлортиазид, Нефрикс, Dichlotride, Dihydran, Dihydrochlorthiazid, Disalunil, Esidrex, Esidrix, Hidrosaluretil, Hydrex, Hydril, Hydrochlorthiazide, Hydro-Diuril, Hydro-Saluric, Hydrothide, Hypothiazid, Nefrix, Novodiurex, Oretic, Panurin, Unazid, Urodiazin, Vetidrex и др.

Дихлотиазид является высокоактивным диуретическим средством, действующим при пероральном применении. По химическому строению, относится к группе производных бензотиадиазина, содержащих в положении С 7 , сульфонамидную группу. Наличие этой группы роднит дихлотиазид с диакарбом. Однако, как диуретик, дихлотиазид значительно более эффективен, а карбоангидразу он угнетает в значительно меньшей степени, чем диакарб.

Диуретическое действие дихлотиазида, так же как других диуретиков группы бензотиадиазина, обусловлено уменьшением реабсорбции ионов натрия и хлора в проксимальной (а частично и в дистальной) части извитых канальцев почек; реабсорбция калия и бикарбонатов также угнетается, однако в меньшей степени. В связи с сильным увеличением натрийуреза при одновременном усилении выведения хлоридов дихлотиазид рассматривается как активное салуретическое средство; натрий и хлор выделяются из организма в эквилалентном количестве. Препарат оказывает диуретическое действие как при ацидозе, так и при алкалозе. Диуретический эффект при длительном применении дихлотиазида не снижается.

При несахарном мочеизнурении дихлотиазид, так же как и другие диуретики бензотиадиазинового ряда, оказывает "парадоксальный" эффект, вызывая понижение полиурии. Наблюдается также уменьшение жажды. Сильно понижается повышенное осмотическое давление плазмы крови, сопровождающее это заболевание. Механизм этого эффекта недостаточно ясен. Он частично связан с улучшением концентрационной способности почек и угнетением активности центра жажды.

Дихлотиазид оказывает также гипотензивное действие, которое обычно наблюдается при повышенном АД.

Применяют дихлотиазид в качестве диуретического (салуретического) средства при застойных явлениях в малом и большом круге кровообращения, связанных с сердечно-сосудистой недостаточностью; циррозах печени с явлениями портальной гипертензии; нефрозах и нефритах (за исключением тяжелых прогрессирующих форм с уменьшением скорости клубочковой фильтрации); токсикозах беременных (нефропатии, отеки, эклампсии); предменструальных состояниях, сопровождающихся застойными явлениями.

Дихлотиазид препятствует задержке в организме ионов натрия и воды, сопровождающей применение минералокортикоидов, поэтому его назначают также при отеках, вызванных гормонами коры надпочечников и адренокортикотропным гормоном гипофиза. Дихлотиазид предупреждает или уменьшает вызываемое этими препаратами повышение АД.

Дихлотиазид быстро всасывается. Диуретический эффект после приема дихлотиазида развивается быстро (в течение первых 1 - 2 ч) и длится после однократной дозы до 10 - 12 ч и более.

Препарат является ценным средством для лечения гипертонической болезни, особенно сопровождающейся недостаточностью кровообращения. Так как дихлотиазид обычно потенцирует действие гипотензивных средств, то его часто назначают в комбинации с этими препаратами, особенно больным с высоким артериальным давлением. Комбинированное лечение может быть эффективно и при злокачественном течении гипертонической болезни. Дозы гипотензивных препаратов при комбинированном применении с дихлотиазидом могут быть уменьшены.

Гипотензивное действие дихлотиазида несколько усиливается при соблюдении бессолевой диеты, однако сильно ограничивать прием соли не рекомендуется.

Вряде случаев дихлотиазид понижает внутриглазное давление и нормализует офтальмотонус при глаукоме (преимущественно при субкомпенсированных формах). Эффект наступает через 24 - 48 ч после приема препарата. Обычно дихлотиазид (гипотиазид) комбинируют с закапыванием в конъюнктивальный мешок глаза миотиков или других антиглаукоматозных средств.

Назначают дихлотиазид внутрь в таблетках (во время или после еды). Дозы подбирают индивидуально в зависимости от тяжести заболевания и оказываемого эффекта.

Принимают однократно (утром) или в два приема (в первой половине дня). Лицам пожилого возраста с церебральными формами гипертонической болезни рекомендуют принимать меньшие дозы.

Препарат можно назначать в течение 3 - 5 - 7 дней подряд, затем делают перерыв на 3 - 4 дня и вновь продолжают прием препарата; в более легких случаях делают перерыв после каждых 1 - 2 дней. При длительном лечении иногда назначают по 2 - 3 раза в неделю. Продолжительность курса и общая длительность лечения зависит от характера и тяжести заболевания, получаемого эффекта, переносимости. Лечение, особенно в первые дни, должно проводиться под наблюдением врача.

Дихлотиазид обычно хорошо переносится, однако при длительном применении могут развиться гипокалиемия (чаще умеренная) и гипохлоремический алкалоз. Гипокалиемия чаще возникает у больных циррозом печени и нефрозом. Гипохлоремический алкалоз чаще наблюдается при бессолевой диете или потере хлоридов в связи с рвотой или диареей. Лечение дихлотиазидом рекомендуется проводить на фоне диеты, богатой солями калия (Соли калия содержатся в относительно большом количестве в картофеле, моркови, свекле, абрикосах, фасоли, горохе, овсяной крупе, пшене, говядине.). При появлении симптомов гипокалиемии следует назначить папангин, соли калия (раствор калия хлорида из расчета 2 г препарата в сутки) (см. Калия хлорид). Соли калия рекомендуется также назначать больным, получающим одновременно с дихлотиазидом препараты наперстянки и кортикостероиды. При гипохлоремическом алкалозе назначают натрия хлорид.

Во избежание гипокалиемии можно принимать гипотиазид (так же как и другие салуретики) вместе с калийсберегающими диуретиками. При заболеваниях почек комбинировать дихлотиазид с калийсберегающими и калийсодержащими препаратами не следует.

При приеме дихлотиазида (и других тиазидных диуретиков) могут наблюдаться уменьшение выделения мочевой кислоты из организма и обострение латентной подагры. В этих случаях, одновременно с тиазидами можно назначать аллопуринол (см.). Тиазиды могут также вызывать гипергликемию и обострение сахарного диабета.

При применении больших доз дихлотиазида иногда возможны слабость, тошнота, рвота, понос; эти явления проходят при уменьшении дозы или коротком перерыве в приеме препарата. В редких случаях наблюдаются дерматиты.

При комбинировании с ганглиоблокирующими препаратами следует учитывать возможность усиления постуральной гипотензии. Противопоказания: тяжелая почечная недостаточность, выраженные поражения печени, тяжелые формы сахарного диабета и подагры.

Впроцессе лечения дихлотиазидом необходимо следить за уровнем диуреза, электролитным составом крови, АД.

Не следует назначать препарат в первой половине беременности.

ИНДАПАМИД (Indараmidе)*. 4-Хлор-N-(2-метил-1-индолинил)-3-сульфамоил бензамид.

Синонимы: Аrifоn, Еxtur, Fludeх, Indaflех, Ipamix, Lоrvаs, Меtindamide, Nаtriliх, Таndiх и др.

По структуре и действию близок к клопамиду; является его индолинильным аналогом.

Подобно клопамиду оказывает диуретическое и антигипертензивное действие. У больных гипертонической болезнью снижает тонус периферических сосудов и общее периферическое сопротивление.

Назначают в основном при гипертонической болезни I и II стадии.

Препарат обычно хорошо переносится, однако необходимо соблюдать такие же меры предосторожности, как при применении других аналогичных диуретиков.

ОКСОДОЛИН (Охоdоlinum). 1-Оксо-3-(3'-сульфамоил-4'-хлорфенил)-3-оксиизоиндолин.

Синонимы: Гигротон, Урандил, Сhlorphtalidolone, Chlortalidone, Edemdal, Famolin, Hidronal, Higroton, Hygroton, Igroton, Isoren, Natriuran, Oradil, Phthalamidine, Renon, Saluretin, Urandil, Urofinil, Zambesil.

Белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте.

Оксодолин, так же как дихлотиазид, содержит в молекуле сульфонамидную группу. Подобно дихлотиазиду препарат блокирует реабсорбцию натрия в проксимальной части дистальных канальцев, частично действует и на проксимальные канальцы. Особенностью действия препарата является относительная длительность диуретического эффекта, что связано с его медленным выведением почками. Диуретический эффект начинается через 2 - 4 ч после приема и длится обычно более суток (иногда по 3 сут). Препарат эффективен в ряде случаев при рефрактерности к дихлотиазиду (гипотиазиду).

Показания к применению такие же, как для дихлотиазида; назначают препарат в качестве не только диуретического, но и антигипертензивного средства.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь. Выводится с мочой (около 25 %) и калом (около 75 %).

Применяют внутрь в виде таблеток (обычно утром до завтрака). Дозы подбирают индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания и оказываемого эффекта.

При артериальной гипертензии прерывистое (через 1 - 3 дня) лечение оксодолином может продолжаться много месяцев. Длительность лечения зависит от получаемого эффекта и переносимости препарата.

Возможные побочные явления, меры предосторожности и противопоказания такие же, как для дихлотиазида. Оксодолин оказывает несколько меньший калийуретический эффект, чем дихлотиазид, однако и при его применении необходимо корригировать обмен калия.

МАННИТ (Маnnitum).

Является шестиатомным спиртом; относится к группе сахаров.

Синонимы: Маннитол, Aerosmosol, Diosmol, Isotol, Manicol, Manitol, Mannidex, Mannigen, Mannistol, Mannitol, Mannyl, Osmitrol, Osmosal, Rectisol, Renitol.

Для медицинского применения выпускается маннит для иньекций (Маnnitum pro injectionibus).

Гипертонические растворы маннита оказывают сильное диуретическое действие. Эффект обусловлен повышением осмотического давления плазмы и понижением реабсорбции воды. Диуретический эффект характеризуется выделением большого количества свободной воды, что отличает маннит от других осмотических диуретиков, в частности мочевины. Препарат не влияет на клубочковую фильтрацию. Диурез сопровождается значительным выделением натрия без существенного влияния на выдедение калия. Эффект тем выше, чем больше концентрация препарата. При нарушении фильтрационной функции почек диуретический эффект может отсутствавать.

Применяют маннит в виде 10 - 15 - 20 % раствора для понижения внутричерепного давления и уменьшения отека мозга, при острой почечной или почечно-печеночной недостаточности с сохраненной фильтрационной способностью почек и при других состояниях, требующих усиления диуреза. При острой застойной глаукоме возможно применение маннита для дегидратации (см. Мочевина).

В связи с дегидратирующим действием и снижением внутричерепного давления назначают также при интенсивной терапии судорожного статуса.

Маннит рекомендован также для применения при операциях с искусственным кровообращением с целью предупреждения ишемии почек и связанной с ней острой почечной недостаточности. Препарат обеспечивает усиление выведения жидкости после перфузии, понижает сопротивление почечных сосудов и усилвает в них кровоток, способствует выведению нефротоксинов. Препарат эффективен также при отравлении барбитуратами.

Вводят маннит внутривенно (струйно медленно или капельно). Маннит растворяют в стерильной воде для инъекций или в 5 % растворе глюкозы. Растворы должны быть бесцветными, прозрачными, без запаха.

Противопоказания: нарушения выделительной функции почек и тяжелая недостаточность кровообращения. При избыточном введении в

организм маннита могут появиться признаки обезвоживания (диспепсические явления, галлюцинации и др.). Во избежание обезвоживания необходимо введение в организм жидкости (см. Мочевина). Маннит должен повторно вводиться под контролем водно-солевого баланса.

Препарат неэффективен при азотемии у больных с циррозом печени и асцитом.

ФУРОСЕМИД (Furosemidum). 4-Хлор-М-(2-фурилметил) -5-сульфамоилантраниловая кислота.

Синонимы: Лазикс, Фурантрил, Аfsamid, Arasemide, Diusemide, Diuzol, Dryptal, Edefrusex, Errolon, Franyl, Frugex, Frusemide, Frusolon, Furanthril, Furantral, Furfan, Furomex, Furosan, Furosemide, Fusid, Katlex, Kinex, Lasilix, Lasix, Nicorol, Profemin, Protargen, Rasisemid, Renex, Salix, Seguril, Trofurit, Uritol, Urosemid и др.

По химическому строению (наличие атома хлора и сульфанамидной группы при фенильном ядре) имеет элементы сходства с дихлотиазидом и близкими к нему соединениями.

Фуросемид является сильным диуретическим (салуретическим) средством. Эффективен при пероральном и парентеральном применении. Диуретический эффект связан с угнетением реабсорбции ионов N и Сl, причем это угнетение наблюдается не только в проксимальных, но и в дистальных извитых канальцах, и в области восходящего отдела петли Генле. Реабсорбция калия также угнетается, но в значительно меньшей степени. Заметного угнетения карбоангидразы не вызывает. Препарат одинаково эффективен в условиях ацидоза и алкалоза. Диуретический эффект наиболее выражен в течение первых 2 дней приема препарата, но не исчезает даже при длительном лечении.

Препарат действует быстро. После внутривенного введения диуретический эффект начинается через несколько минут, после приема внутрь - в течение первого часа. Продолжительность действия после однократного внутривенного введения 1, 5 - 3 ч, после приема внутрь - 4 ч и более. Быстрый эффект при внутривенном введении дает возможность использовать фуросемид в неотложных случаях (отек легких, мозга и др.).

Фуросемид применяют в качестве диуретика при застойных явлениях в малом и большом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, при циррозах печени с явлениями портальной гипертензии, хронической и острой почечной недостаточности, отеке легких и мозга, отравлениях барбитуратами, эклампсии.

Вотличие от тиазидов, фуросемид не снижает клубочковой фильтрации, и его применяют в связи с этим при хронической почечной недостаточности (при наличии показаний к применению диуретиков).

Вряде случаев фуросемид оказывает диуретическое действие при недостаточной эффективности других препаратов.

Эффективность фуросемида при лечении больных с недостаточностью кровообращения связана не только с диуретическим эффектом, но и с непосредственным расширяющим действием на периферические сосуды. Первая (ранняя) фаза, развивающаяся в первые 30 мин после инъекции препарата, зависит от его влияния на периферические сосуды, а вторая (поздняя) фаза, развивающаяся через 1 - 2 ч после инъекции, связана с диуретическим действием.

Фуросемид оказывает также антигипертензивное действие.

Препарат эффективен при различных формах гипертензии, в том числе при тяжелых формах, при которых другие салуретики неэффективны. Механизм антигипертензивного действия в основном такой же, как при применении тиазидных диуретиков.

Применяют также фуросемид для купирования тяжелых гипертонических кризов.

Для длительной терапии больных с гипертензией рекомендуется дихлотиазид (в связи с его менее резким и более длительным эффектом). Фуросемид можно применять в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.

Назначают фуросемид внутрь до еды, внутривенно и внутримышечно, подбирая дозы в зависимости от тяжести заболевания и наблюдаемого эффекта.

После уменьшения отеков дают в меньших дозах с перерывом 1 - 2 дня.

При невозможности применения препарата внутрь (при потере сознания, затруднении всасывания из кишечника) и при необходимости получения быстрого эффекта фуросемид вводят внутримышечно или внутривенно. Вводят в вену медленно струйно. После наступления необходимого эффекта переходят на прием препарата внутрь.

При применении фуросемида возможны тошнота, понос, гиперемия кожи, зуд, гипотензия, обратимое ухудшение слуха, интерстициальный нефрит.

Вследствие усиленного диуреза могут возникать головокружение, депрессия, мышечная слабость, жажда. Могут развиться гипокалиемия, гиперурикемия, урикозурия, гипергликемия.

При появлении побочных реакций дозу следует уменьшить или отменить препарат.

Нецелесообразно сочетать фуросемид с цефалоспоринами, гентамицином и другими препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Лечение должно проводиться на фоне диеты, богатой калием.

Противопоказания: первая половина беременности, гипокалиемия, печеночная кома, терминальная стадия почечной недостаточности, механическая непроходимость мочевыводящих путей.

СПИРОНОЛАКТОН (Sрironоlасtonum). g -Лактон-3-(3-оксо-7 a -тиоацетил-17 b -окси-4-андростен-17 a ил-)пропионовой кислоты.

Синонимы: Альдактон, Верошпирон, Аldactonе А, Spironolactone, Vеrоspiron.

Спиронолактон является калийсберегающим диуретиком, отличающимся по механизму действия от триамтерена и амилорида. Оказываемый спиронолактоном диуретический эффект связан с антагонизмом по отношению к гормону коры надпочечников - альдостерону (См. Препараты коры надпочечников и их синтетические аналоги.).

Альдостерон является минералокортикостероидом; он участвует в регулировании концентрации электролитов в организме; способствует обратному всасыванию ионов натрия в почечных канальцах, понижает выделение натрия с мочой, усиливает выделение ионов калия. Как минералокартикостероид альдостерон значительно более активен, чем дезоксикортикостерон: по способности задерживать выделение натрия он в 25 раз превосходит дезоксикортикостерон и в 300 раз более активен, чем кортизол (гидрокортизон).

Спиронолактон является конкурентным антагонистом альдостерона в отношении влияния на дистальные отделы нефронов; препарат повышает выделение натрия, но уменьшает выделение калия и мочевины, понижает титруемую кислотность мочи. Натрийуретическое действие обусловливает усиление диуреза. В связи с усилением выделения ионов натрия, спиронолактон может оказывать гипотензивное действие, однако этот эффект непостоянен.

Применяют спиролактон как диуретическое средство при отеках, связанных с нарушениями сердечной деятельности, при асцитах в связи с циррозом печени, при нефротическом синдроме и отеках другого происхождения. Диуретический эффект спиронолактона выражен умеренно и проявляется обычно на 2 - 5-й день лечения.

Для ускорения и усиления диуретического эффекта одновременно назначают (в обычных дозах) другие диуретики (производные бензотиадиазина, фуросемид, этакриновую кислоту и др.), при этом значительно усиливается выделение натрия, а выведение калия задерживается. При недостаточном диуретическом эффекте могут быть дополнительно назначены глюкокортикостероиды. При нефротическом синдроме сначала дают глюкокортикостероиды, а при необходимости дополнительно спиронолактон.

Спиронолактон особенно показан при синдроме гипокалиемии, вызванном другими диуретиками, и при повышенной чувствительности к препаратам наперстянки, обусловленной гипокалиемией.

Имеются данные о применении спиронолактона (верошпирона) при инфекционно-аллергической бронхиальной астме. Препарат особенно показан больным бронхиальной астмой, осложненной правосердечной недостаточностью.

Применяли также спиронолактон при пароксизмальной миоплегии. Эффект, возможно, связан с задержкой выделения ионов калия из организма.

Предложено также применять спиронолактон в комплексной терапии паркинсонизма. Основанием служат данные, что, во-первых, при паркинсонизме отмечается вторичная недостаточность глюкокортикоидной функции надпочечников, и, во-вторых, у больных паркинсонизмом наблюдается повышенная экскреция с мочой альдостерона. При применении спиронолактона более выражено влияние на дрожательный компонент, в меньшей степени - на ригидность.

При паркинсонизме назначают в виде 20-дневных курсов (с перерывом 4 - 5 мес). У больных с нормо- и гипотензией препарат не понижает АД.

В отдельных случаях при применении спиронолактона могут возникнуть тошнота, головокружение, сонливость, атаксия, кожная сыпь; изредка встречается обратимая форма гинекомастии. Следует учитывать возможность гиперкалиемии и гипонатриемии. Во время лечения не следует давать больным препараты, содержащие калий.

Противопоказания: острая почечная недостаточность, нефротическая стадия хронического нефрита, азотемия. В связи с возможной гиперкалиемией следует проявлять осторожность при назначении препарата больным с неполной атриовентрикулярной блокадой. Не следует назначать спиронолактон вместе с препаратами, вызывающими гинекомастию.

Не следует также назначать препарат в первые 3 мес беременности.

Ослабляющие сократительную активность (токолитические средства)

Вещества, стимулирующие преимущественно адренорецепторы Фенотерол Салбутамол Средства для наркоза Натрия оксибутират Разные средства Магния сульфат

П. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия Препараты растительного происхождения (алкалоиды и препараты спорыньи Эргометрина малеат Экстракт спорыньи густой Эрготамина гидротартрат Эрготал Синтетические средства Котарнина хлорид

III. Средства, понижающие тонус шейки матки Атропина сульфат Динопрост Динопростон

Из средств, усиливающих преимущественно сократительную активность миометрия, наибольший интерес представляют эндогенные вещества. Одним из них является гормон задней доли гипофиза - окситоцин. Химически это октапептид. Вызывает усиление сократительной активности миометрия. Беременная матка более чувствительна к окситоцину, чем небеременная. Под влиянием окситоцина амплитуда и частота сокращений миометрия увеличиваются. Одновременно возрастает и тонус миометрия, особенно при назначении окситоцина в больших дозах. Окситоцин способствует также секреции молока (повышается высвобождение лактогенного гормона передней доли гипофиза) и его выделению (за счет возбуждения миоэпителиальных элементов молочной железы). Основное назначение окситоцина — вызывание и стимуляция родов. Кроме того, его используют при кровотечениях и атонии матки в послеродовом периоде. Вводят окситоцин внутривенно капельно в растворе глюкозы. Дозируют в единицах действия (ЕД).

Имеется синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином, получивший название дезаминоокситоцин (демокситоцин, сандопарт). Он обладает большей активностью, чем окситоцин. Таблетки его применяют трансбуккально (за щеку) или под язык. Он хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта. Его используют для ускорения инволюции матки и для стимуляции лактации.

Питуитрин содержит вазопрессин и окситоцин. Вследствие наличия вазопрессина он повышает артериальное давление. Вместе с тем имеется препарат задней доли гипофиза — гифотоцин (питуитрин М), в котором в основном содержится окситоцин.

В качестве препаратов для искусственных абортов и родоускорения используют препараты простагландинов Е2 и Е2.

Динопрост обладает выраженным стимулирующим влиянием на миометрий. Он вызывает ритмические сокращения и повышение тонуса беременной и небеременной матки наряду с расширением шейки матки. Однако спектр действия динопроста не ограничивается миометрием. Динопрост отчетливо повышает тонус бронхиальных мышц.

Динопростон также вызывает выраженное повышение ритмических сокращений миометрия беременной матки и нарастание ее тонуса. Шейку матки расслабляет. Артериальное давление снижает (общее периферическое сопротивление падает). Вызывает компенсаторную тахикардию. Легочные сосуды и бронхи в отличие от динопроста расширяет. Проницаемость капилляров увеличивает.

Динопрост и динопростон применяют для проведения медицинских абортов (внутривенно, внутримышечно, интравагинально, интрацервикально, экстра- и интраамниально) и иногда с целью ускорения родов (вводят внутривенно, внутрь).

К средствам, которые в некоторых случаях способствуют родоразрешению, относятся также средства, понижающие тонус шейки матки (группа атропина).

Средства, повышающих преимущественно тонус миометрия.

Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия, используют главным образом для остановки маточных кровотечений. Принцип их действия заключается в стойком повышении тонуса миометрия и вследствие этого механическом сжатии мелких сосудов. С этой целью широко применяют алкалоиды спорыньи, ее галеновы и новогаленовы препараты и некоторые синтетические средства.

Спорынья представляет собой покоящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Содержит алкалоиды, являющиеся производными лизергиновой кислоты. Выделяют три группы алкалоидов.

Группа эрготамина Эрготамин Эргозин Эрготаминин Эргозинин

Группа эрготоксина Эргокристин Эргокорнин Эргокристинин Эргокорнинин Эргокриптин Эргокриптинин Группа эргометрина Эргометрин Эргометринин Алкалоиды первых двух групп нерастворимы в воде, последней — растворимы.

Алкалоиды спорыньи повышают тонус миометрия, а также гладких мышц внутренних органов и сосудов. Кроме того, у алкалоидов группы эрготамина и эрготоксина имеются -адреноблокирующие свойства.

Особенно выражено тонизирующее влияние на мышцу матки у эргометрина, а также у эрготамина. После введения препаратов этих алкалоидов наступает длительное тоническое сокращение миометрия. Эргометрин выгодно отличается от других алкалоидов эффективностью при приеме внутрь и отсутствием -адреноблокирующей активности.

К синтетическим средствам, применяемым для повышения тонуса миометрия, относится котарнина хлорид (стиптицин). По структуре он является производным дигидроизохинолина. Применяют при маточных кровотечениях. Назначают внутрь и парентерально.

Окситоцин, динопрост, динопростон, сальбутамол, эргометрин, атропин.

ДИНОПРОСТ (Dinoprost)*. 7- [3, 5-Диокси-2- (3-окси- 1 -октенил) -циклопентил]-5-гептеновая кислота.

Динопрост является лекарственной формой простагландина F 2 a .

Синонимы: ПГF2a , Энзапрост, Amoglandin, Enzaprost-F, Minprostin F2a, Panacelan F, Prostaglan, Prostarmon, Prostarmon F, Prostin F2a .

Dinoprost, Trometamol, (Prostaglandin F 2 a Trometamol) содержит простагландин F 2 a в комплексе с 2-амино-2-(оксиметил)-пропан-1, 3-

диолом (1:1). По активности 1, 3 мкг этого препарата соответствует 1 мкг динопроста (кислоты).

Динопрост является основным представителем группы простагландинов, используемым в акушерской практике. Оказывает выраженное стимулирующее действие на гладкую мускулатуру матки.

Назначают для возбуждения и стимуляции сократительной деятельности матки в различные сроки беременности и для вызывания аборта. Препарат оказывает непосредственное стимулирующее влияние на специфические функциональные структуры клеток миометрия. Возбуждение сократительной деятельности матки происходит (в отличие от эффекта при применении окситоцина, см.) в любые сроки

беременности, и действие проявляется независимо от степени раскрытия шейки матки.

Для прерывания беременности ПГF 2 a применяют по медицинским показаниям, главным образом в поздние сроки беременности (с 13-й по 25-ю неделю).

Основными способами введения простагландинов являются внутривенный, экстраамниальный, интраамниальный; вводят их также интравагинально. Способ введения и дозу выбирают в зависимости от показаний и переносимости. Для прерывания беременности в сроки до 15 нед рекомендуется экстраамниальное введение, а после 15 нед - интраамниальное.

Применяют также ПГF 2 a интравагинально.

Для родовозбуждения назначают иногда простагландин F2a в сочетании с окситоцином.

Имеются данные о применении простагландина F 2 a в виде таблеток, вводимых интрацервикально (17, 5 мг) для расширения канала шейки матки .

Применение простагландинов допускается только в специализированных лечебных учреждениях. Для получения оптимального эффекта необходимо тщательно выбрать дозу и способ введения. Следует учитывать, что при приеме простагландинов возможны различные побочные явления. Простагландин может вызывать тошноту, рвоту, понос, тахикардию, бронхиолспазм, при внутривенном введении - местное раздражение вен (флебиты), повышение температуры тела. При экстра- и интраамниальном введении в указанных выше дозах побочные явления менее выражены.

Препараты простагландинов противопоказаны беременным с рубцом на матке, при анатомически и клинически узком тазе, женщинам с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, при заболеваниях почек, печени, кроветворной системы, при склонности к бронхиолспазму, глаукоме (в связи с возможным повышением внутриглазного давления).

Оптимальные дозы и способы введения простагландинов и их синтетических аналогов продолжают уточняться. В Венгрии простагландин F 2 a производится под названием "Энзапрост F".

Наряду с простагландином ПГF 2 a используется также его синтетическое производное 15-метил-ПГF 2 a , оказывающий более сильное и более длитель ное действие. 15-Метил-ПГF 2 a производится за рубежом под названием < Methyldinoprost >. Препарат применяют в виде раствора и свечей.

ДИНОПРОСТОН (Dinoproston)*. 7- [3-Окси-2- (3-окси-1-октенил)-5-оксоциклопентил]-5-гептеновая кислота.

Синонимы: Простагландин Е 2, ПГЕ 2, Cerviprost, Enzaprost- Е, Medullin, Predinil, Prostarmon E, Prostin Е 2.

По влиянию на матку и показаниям к применению в акушерско-гинекологической практике динопростон близок к динопросту. Для возбуждения и стимуляции родовой деятельности может назначаться внутрь (в таблетках).

Препарат вводят также внутривенно. Для возбуждения и стимуляции родовой деятельности вводят капельно.

Для прерывания беременности применяют раствор динопростона, содержащий 5 мкг в 1 мл растворителя, и вводят со скоростью 2, 5 мкг в минуту в течение 30 мин, в дальнейшем дозу уменьшают или увеличивают (до 5 мкг в минуту) в зависимости от эффекта.

Меры предосторожности и противопоказания такие же, как для динопроста.

ЭРГОМЕТРИН. Выпускается в виде эргометрина малеата (Ergometrini maleas). b - Пропаноламида лизергиновой кислоты малеат:

Синонимы: Метриклавин, Ergobasine maleate, Ergometrine maleate, Ergonovine maleate, Ergotrate maleate, Ergostabil, Ermetrin, Margonovine, Metriclavin, Panergal, Secometrin.

Эргометрин является одним из главных алкалоидов спорыньи. Сильнее и быстрее, чем другие алкалоиды, действует на мускулатуру матки, повышая ее тонус и увеличивая частоту сокращений. В малых дозах не оказывает существенного влияния на кровообращение; адренолитическими свойствами практически не обладает.

Применяют эргометрина малеат в акушерской практике при кровотечениях после ручного отделения последа, ранних послеродовых кровотечениях, замедленной инволюции матки в послеродовом периоде, кровотечениях после кесарева сечения, кровянистых выделениях после аборта (при неэффективности других мероприятий), кровотечениях на почве миом матки.

Назначают внутрь, внутримышечно и внутривенно; наиболее быстрый и сильный эффект наблюдается при внутривенном введении. Парентеральные введения можно комбинировать с приемом препарата внутрь.

Противопоказан во время беременности и родов.

52. Средства, влияющие на эритропоэз, лейкопоэз и процессы регенерации. А. Средства, влияющие на кроветворение

I. Средства, влияющие на эритропоэз: 1. Стимуляторы эритропоэза

а) применяемые для лечения гипохромных анемий железа закисного сульфат, Ferri lactas - порошок, капс. 1 г; Sol. Fercoveni - амп. по 5 мл; коамид;

б) применяемые для лечения гиперхромных анемий (Cyanocobalaminum - амп. по 1 мл 0,003%, 0,01%, 0,02%, 0,05% р-ров, табл. по

0,00005 г В12 и 0,0005 г В9, по 0,00005 г В12 и 0,0008 г В9, покрытые оболочкой; фолиевая кислота)

2. Угнетающие эритропоэз раствор радиоактивного фосфата натрия.

. Средства, влияющие на лейкопоэз:

а) стимуляторы лейкопоэза (Pentoxylum - порошок, табл., покр. обол., по 0,025 и 0,2 г; натрия нуклеинат, лейкоген, метилурацил. б) ингибиторы лейкопоэза циклофосфан, новэмбехин.

Железа сульфат, ферковен, цианокобаламин, фолиевая кислота, эритропоэтины альфа и бета, молграмостим, метилурацил, противоопухолевые препараты.

ЖЕЛЕЗА ЗАКИСНОГО СУЛЬФАТ (Ferrosi sulfas).

Синонимы: Железа сульфат, Железный купорос, Ferrum sulfuricum oxydulatum. Принимают после еды.

Сульфат закисного железа в чистом виде применяют редко, но он является составной частью ряда железосодержащих комплексных препаратов.

В небольших количествах он входит в состав некоторых комбинированных поливитаминных таблеток (см. Глутамевит, Компливит, Олиговит и др.).

ФЕРКОВЕН (Fercovenum).

Препарат железа для внутривенного введения. Содержит железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов.

Применяют при лечении гипохромных анемий различной этиологии, особенно при плохой переносимости и недостаточной всасываемости препаратов железа, принимают внутрь, а также в случаях, когда требуется быстро ликвидировать дефицит железа в организме. Наличие в препарате кобальта способствует усилению эритропоэза (см. Коамид).

Вводят в вену 1 раз в день ежедневно в течение 10 - 15 дней. Вводят медлено (в течение 8 - 10 мин). Раствор не должен попадать под кожу. Дефицит железа в организме и количество препарата на курс лечения можно рассчитать по формуле: дефицит железа в миллиграммах

равен: [масса больного (кг) х 2, 5] х {16, 5 - [1, 3 х содержание гемоглобина в крови больного (г/100 мл)]}. Сверх тех количеств, которые получаются при расчете, вводить препарат не следует.

Для поддержания эффекта, достигнутого введением ферковена, в дальнейшем применяют препараты железа внутрь.

При первых введениях в вену ферковена и при передозировке препарата, возможны побочные явления: гиперемия лица, шеи, ощущение сжатия в грудной клетке, боли в пояснице. Побочные явления снимаются обычно при введении под кожу аналгетика и 0, 5 мл 0, 1 % раствора атропина.

Применяют только в стационаре.

Противопоказан при гемохроматозе, заболеваниях печени, коронарной недостаточности, гипертонической болезни II и III стадий.

ЦИАНОКОБАЛАМИН (Суаnосоbalaminum). ВИТАМИН В 12 (Vitaminum В 12).

Со a -[ a -(5, 6-Диметилбензимидазолил)-Со b -кобамидцианид, или a -(5, 6диметил-бензимидазолил)-кобамидцианид.

Cинонимы: Actamin B12, Almeret, Anacobin, Antinem, Antipernicin, Arcavit B12, Bedodec, Bedoxyl, Bedumil, Berubigen, Biopar, Catavin, Cobastab, Cobavite, Cobione, Curibin, Cycobemin, Cycoplex, Cytacon, Cytamen, Cytobex, Cytobion, Dancavit B12, Distivit, Dobetin, Dociton, Dodecavit, Emobione, Grisevit, Hepagon, Lentovit, Megalovel, Novivit, Pernapar, Redamin, Reticulogen, Rubavit, Rubivitan, Rubramin, Vibicon и др.

Характерной химической особенностью молекулы цианокобаламина является наличие в ней атома кобальта и циано-группы, образующих координационный комплекс.

Витамин В 12 (цианокобаламин) тканями животных не образуется. Его синтез в природе осуществляется микроорганизмами, главным образом бактериями, актиномицетами, сине-зелеными водорослями. В организме человека и животных синтезируется микрофлорой кишечника, откуда поступает в органы, накапливаясь в наибольших количествах в почках, печени, стенке кишечника. Синтезом в кишечнике потребность организма в витамине В 12 полностью не обеспечивается; дополнительные количества поступают с продуктами животного происхождения. Витамин В 12 содержится в разных количествах в лечебных препаратах, получаемых из печени животных (см. Витогепат).

Ворганизме цианокобаламин превращается в коферментную форму аденозилкобаламин, или кобамамид (см.), который является активной формой витамина В 12 .

Цианокобаламин обладает высокой биологической активностью. Является фактором роста, необходим для нормального кроветворения и созревания эритроцитов; участвует в синтезе лабильных метильных групп и в образовании холина, метионина, креатина, нуклеиновых кислот; способствует накоплению в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы. Оказывает благоприятное влияние на функцию печени и нервной системы.

Цианокобаламин активирует свертывающую систему крови; в высоких дозах вызывает повышение тромбопластической активности и активности протромбина.

Он активирует обмен углеводов и липидов. При атеросклерозе несколько понижает содержание холестерина в крови, повышает лецитинхолестериновый индекс.

Цианокобаламин оказывает выраженный лечебный эффект при болезни Аддисона - Бирмера, агастрических анемиях (после резекции желудка), при анемиях в связи с полипозом и сифилисом желудка, при анемиях, сопровождающих энтероколиты, а также при других пернициозноподобных анемиях, в том числе обусловленной инвазией широким лентецом, при беременности, спру и т. д.

Для применения в качестве лекарственного препарата получают витамин В 12 методом микробиологического синтеза.

Витамин В 12 является высокоэффективным противоанемическим препаратом. Этот препарат с успехом применяют для лечения злокачественного малокровия, при постгеморрагических и железодефицитных анемиях, апластических анемиях у детей, анемиях алиментарного характера, анемиях, вызванных токсическими и лекарственными веществами, и при других видах анемий.

Назначают также при лучевой болезни, дистрофии у недоношенных и новорожденных детей после перенесенных инфекций, при спру (вместе с фолиевой кислотой), заболеваниях печени (болезнь Боткина, гепатиты, циррозы), полиневритах, радикулите, невралгии тройничного нерва, диабетических невритах, каузалгиях, мигрени, алкогольном делириуме, амиотрофическом боковом склерозе, детском церебральном параличе, болезни Дауна, кожных заболеваниях (псориаз, фотодерматозы, герпетиформный дерматит, нейродермиты и др.) .

Цианокобаламин вводят внутримышечно, подкожно, внутривенно и интралюмбально.

Витамин В 12 плохо всасывается при приеме внутрь. Всасывание несколько улучшается при назначении вместе с фолиевой кислотой. При анемиях, связанных с дефицитом витамина В 12 вводят 1 раз в 2 дня. Одновременно назначают фолиевую кислоту.

При спру, лучевой болезни, диабетической невропатии и других заболеваниях витамин В 12 назначают обычно по 60 - 100 мкг ежедневно в течение 20 - 30 дней.

Для лечения фуникулярного миелоза, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза вводят иногда в спинномозговой канал. Лечение витамином В 12 сочетают в необходимых случаях с назначением других лекарственных средств.

При выраженном полиневритическом синдроме назначают одновременно витамин В 1; при секреторной недостаточности желудка систематически принимают желудочный сок или разведенную соляную кислоту.

Если в процессе лечения цветовой показатель становится низким, а также при гипохромных анемиях назначают дополнительно препараты железа.

Цианокобаламин, как правило, хорошо переносится. При повышенной чувствительности к препарату могут отмечаться аллергические явления, нервное возбуждение, боли в области сердца, тахикардия. При их возникновении следует временно прекратить прием препарата, а в дальнейшем назначать его в малых дозах.

Вслучае лечения цианокобаламином необходимо систематически проводить анализ крови. При тенденции к развитию эритро- и лейкоцитоза дозу уменьшают или временно прекращают лечение. В процессе лечения необходимо контролировать свертываемость крови и соблюдать осторожность у лиц со склонностью к тромбообразованию. Нельзя вводить витамин В 12 больным с острыми тромбоэмболическими заболеваниями.

У больных со стенокардией витамин В 12 следует применять с осторожностью и в меньших дозах.

Не рекомендуется совместное введение (в одном шприце) растворов витаминов В 12 , В 1 и В 6 так как содержащийся в молекуле цианокобаламина ион кобальта способствует разрушению других витаминов. Следует также учитывать, что витамин В 12 может усилить аллергические реакции, вызванные витамином В 1 .

Цианокобаламин противопоказан при острой тромбоэмболии, эритремии, эритроцитозе.

КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ (Acidum folicum) [Название "фолиевая кислота" (от folium - лист) связано с тем что первоначально она была выделена из листьев шпината.].

N-[4-[(2-Амино-1, 4-дигидро-4-оксо-6-птеридил)метил]амино]бензоилL(+)-глутаминовая кислота.

Синонимы: Витамин В , Птероилглутаминовая кислота, Cytofol, Folacid, Folacin, Folamin, Folcidin, Foldine, Folic Acid, Folicil, Folsan, Folvit, Millafol, Piofolin и др.

Фолиевая кислота входит в группу витаминов В. Она содержится в свежих овощах (бобы, шпинат, томаты и др.), а также в печени и почках животных. В организме человека образуется микрофлорой кишечника.

Для медицинских целей получают синтетическим путем. Синтетический препарат представляет собой желтый или желто-оранжевый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте; легко растворим в растворах едких щелочей. Гигроскопичен. Разлагается на свету.

В организме фолиевая кислота восстанавливается до тетрагидрофолиевой кислоты, являющейся коферментом, участвующим в разных метаболических процессах. Она необходима для нормального образования клеток крови, включая процессы созревания мегалобластов и образования нормобластов.

Недостаток фолиевой кислоты тормозит переход мегалобластической фазы кроветворения в нормобластическую.

Вместе с витамином В 12 стимулирует эритропоэз, участвует также в синтезе аминокислот (метионина, серина и др.), нуклеиновых кислот, пуринов и пиримидинов, в обмене холина.

Применяют для стимулирования эритропоэза при макроцитарных анемиях (мегалобластические анемии у беременных и др.), а также при спру. В лечении апластической анемии препарат малоэффективен. При спру фолиевая кислота уменьшает или устраняет клинические проявления болезни, нормализует кроветворение (при этом заболевании одновременно назначают цианокобаламин и аскорбиновую кислоту, препараты печени, гемотерапию). Фолиевую кислоту применяют также при анемиях и лейкопениях, вызванных лекарственными веществами и ионизирующей радиацией, при анемиях, возникающих вследствие резекции желудка и кишечника, при алиментарных макроцитарных анемиях новорожденных. В связи с благоприятным влиянием на функцию кишечника ее рекомендуют для лечения хронических гастроэнтеритов и туберкулеза кишечника.

При пернициозной анемии фолиевую кислоту следует назначать только вместе с витамином В 12 . Хотя фолиевая кислота может несколько улучшить кроветворение, она не предупреждает развития неврологических осложнений (фуникулярного миелоза и др.).

Для профилактики фолиевой недостаточности, связанной с несбалансированным или неудовлетворительным питанием, назначают фолиевую кислоту внутрь.

Длительное применение фолиевой кислоты (особенно в больших дозах) не рекомендуется, так как возможно снижение концентрации в крови витамина В 12 .

МОЛГРАМОСТИМ (Моlgramostim).

Синонимы: Лейкомакс, Leucomax [название препарата фирмы "Sandoz" (Швейцария)].

Молграмостим обладает определенной иммунотропной активностью; он стимулирует рост Т-лимфоцитов (но не В-лимфоцитов). Основным специфическим свойством молграмостима является его способность стимулировать лейкопоэз, поэтому он используется как антилейкопеническое средство.

До последнего времени не было достаточно эффективных специфических антилейкопенических средств. В определенной степени стимулируют лейкопоэз препараты лейкоген, метилтиоурацил, пентоксил, батилол (см.). Для стимуляции лейкопоэза используют также иммуностимулирующие препараты тималин, натрия нуклеинат и др.

Создание в последнее время молграмостима явилось важным вкладом в терапию лейкопении. Этот препарат представляет собой рекомбинантный (полученный методом генной инженерии) человеческий гранулоцитно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Таким образом, молграмостим является эндогенным фактором, участвующим в регуляции кроветворения и функциональной активности лейкоцитов. Он стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников кроветворных клеток, а также рост гранулоцитов, моноцитов; увеличивает содержание зрелых клеток в крови.

Препарат лейкомакс (молграмостим) является высокоочищенным водорастворимым белком, состоящим из 127 остатков аминокислот. Применяют лейкомакс для лечения и профилактики лейкопении при патологических состояниях, сопровождающихся нарушением миелоидного кроветворения. Препарат ускоряет восстановление миелоидного кроветворения; способствует профилактике потенциальных инфекционных осложнений лейкопении.

Дозы и схема введения препарата зависят от показаний и течения патологического процесса.

При апластической (гипопластической) анемии вводят под кожу один раз в день. Терапевтический эффект наступает обычно через 2 - 4 дня, после чего дозу подбирают индивидуально так, чтобы поддержать количество лейкоцитов на желаемом уровне, обычно не выше 10*10 9

/л.

При лейкопении, возникшей при химиотерапии опухолей, вводят под кожу один раз в день. Препарат начинают вводить через 1 день после завершения цикла химиотерапии. Одновременно с химиотерапией, лейкомакс не применяют. Вводят лейкомакс в указанных дозах в течение 7 - 10 дней.

Цикл химиотерапии повторяют через 48 ч после прекращения введения лейкомакса.

Применяют лейкомакс также при лечении больных СПИДом. Эффект, как правило, наблюдается на 2 - 4-й день. Затем дозу подбирают индивидуально (через каждые 3 - 5 дней), чтобы поддержать количество лейкоцитов на желаемом уровне, обычно не выше 10*10 9 /л.

При трансплантации костного мозга вводят по 5 - 10 мкг/кг лейкомакса в день. Инфузию производят в течение 4 - 6 ч. Введение продолжают до стабилизации в течение 3 дней числа нейтрофилов на уровне не менее 1*10 9 /л.

МЕТИЛУРАЦИЛ (Мethyluracilum). 2, 4-Диоксо-6-метил-1, 2, 3, 4-тетрагидро-пиримидин.

Синоним: Метацил.

По химическому строению метилурацил относится к производным пиримидина. Согласно экспериментальным данным, ряд препаратов этой группы (метилурацил, пентоксил и др.) обладает анаболической и антикатаболической активностью. Эти препараты ускоряют процессы клеточной регенерации; ускоряют заживление ран, стимулируют клеточные и гуморальные факторы защиты. Они оказывают также противовоспалительное действие. Характерной особенностью соединений этого ряда является стимуляция эритро- и особенно лейкопоэза, в связи с чем их обычно относят к группе стимуляторов лейкопоэза.

Как стимулятор лейкопоэза метилурацил назначают при агранулоцитарной ангине, алиментарно-токсической алейкии, хроническом бензольном отравлении, лейкопении в результате химиотерапии злокачественных новообразований, при рентгено- и радиотерапии, и других состояниях, сопровождающихся лейкопенией.

Необходимо учитывать, что метилурацил, как и другие стимуляторы лейкопоэза, целесообразно применять при легких формах лейкопении. При поражениях средней тяжести применение стимуляторов кроветворения показано лишь в случае возобновлений нарушенной регенерации кровяных клеток; при тяжелых поражениях кроветворной системы метилурацил не применяют.

Назначают также при вяло заживающих ранах, ожогах, переломах костей.

Имеются данные об эффективности метилурацила при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и хроническом гастрите. Полагают, что терапевтический эффект связан с нормализацией нуклеинового обмена в слизистой оболочке. Применяют также при гепатитах, панкреатитах.

Принимают метилурацил внутрь во время или после еды.

Курс лечения при заболеваниях желудочно-кишечного тракта продолжается обычно 30 - 40 дней, в других случаях может быть менее продолжительным.

При местных повреждениях (поражениях кожи, проктитах, сигмоидитах и др.), возникающих при лучевой терапии, назначает внутрь и местно.

Местно при ранах, ожогах, трофических язвах применяют 10 % метилурациловую мазь. Для лечения ректитов, сигмоидитов, язвенных колитов применяют свечи, содержащие метилурацил. Могут применяться также микроклизмы. Местного раздражающего действия на ткани метилурацил не оказывает.

Имеются указания, что метилурацил в виде мази (5 %) и крема оказывает фотозащитное действие у больных фотодерматозами. Метилурацил обычно хорошо переносится; при введении свечей в прямую кишку иногда ощущается кратковременное легкое жжение; при

приеме внутрь возможны аллергические кожные реакции (уртикарная сыпь), иногда головная боль, головокружение.

Препарат противопоказан при острых и хронических лейкемических формах лейкоза (особенно миелоидных), лимфогранулематозе, злокачественных заболеваниях костного мозга.

Метилурацил входит в состав мазей "Левомеколь" и "Левосин". Губка "Метуракол" (Sроngia "Меthuracolum").

Мелкопористые пластины белого цвета из сухого коллагена или коллагеновой массы, содержащие в 1 г по 0, 05 г метилурацила. Применяют в качестве местного средства при лечении трофических язв, пролежней, длительно не заживающих язв, поверхностных

ожогов.

Накладывают на раневую поверхность (после удаления некротических масс и обработки антисептиком); перевязки делают 1 раз в 2 - 3 дня. За этот срок губка обычно рассасывается.

При высыхании губки и ее стягивании возможны болевые ощущения; в этих случаях губку смачивают 0, 25 % раствором новокаина или раствором антисептика (фурацилина и др.). Если появляются аллергические реакции, губку удаляют.

53. Антитромботические средства.

Средства, понижающие свертывание крови.

1.Антикоагулянты прямого и непрямого действия (Heparinum - флаконы по 5 мл с активностью 5000, 10000 и 20000 ЕД в 1 мл; натрия цитрат; гирудин; десульфатгирудин; Neodicumarinum - табл. по 0,05 и 0,1 г; синкумар, фенилин)

2.Ингибиторы агрегантной функции тромбоцитов:

а) угнетающие активность циклооксигеназы кислота ацетилсалициловая, индометацин; б) угнетающие активность тромбоксансинтетазы кислота никотиновая, дазоксибен; в) угнетающие фосфодиэстеразу дипиридамол; г) разного типа действия сульфинпиразон (антуран), тиклопидин, пентоксифиллин.

3. Тромболитические средства фибринолизин, стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа, тканевой активатор плазминогена (ТАП) Гепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия, фениндион, варфарин, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин, пентоксифиллин, абциксимаб, стрептокиназа, альтеплаза.

ГЕПАРИН (Нераrinum).

Синонимы: Liquaemin, Рularin, Тhromboliquine, Vetrеn и др.

Гепарин является кислым мукополисахаридом, состоящим из остатков глюкуроновой кислоты и глюкозамина, этерифицированных серной кислотой.

Вырабатывается в организме человека и животных базофильными (тучными) клетками.

В наибольших количествах содержится в печени и легких, меньше - в скелетных мышцах, селезенке, мышце сердца. Добывается из легких крупного рогатого скота. Для медицинского применения выпускается в виде натриевой соли.

Активность гепарина определяют биологическим методом по способности удлинять время свертывания плазмы крови; выражается в единицах действия (ЕД), 1 мг международного стандарта гепарина содержит 130 ЕД (1 ЕД = 0, 0077 мг). Практически препарат выпускается с активностью не менее 120 ЕД в 1 мг.

Гепарин является естественным противосвертывающим фактором. Совместно с фибринолизином он входит в состав физиологической антисвертывающейй системы.

Относится к антикоагулянтам прямого действия, т. е. влияющим непосредственно на факторы свертывания, находящиеся в крови (XII, ХI, Х, IX, VII и II). Он блокирует также биосинтез тромбина; уменьшает агрегацию тромбоцитов. Противосвертывающее действие гепарина проявляется in vitro и in vivo.

Гепарин обладает не только антикоагулирующим действием, но угнетает активность гиалуронидазы, активирует в некоторой степени фибринолитические свойства крови, улучшает коронарный кровоток.

Введение гепарина в организм сопровождается некоторым понижением содержания холестерина и b -липопротеидов в сыворотке крови. Оказывает просветляющее действие на липемическую плазму. Гиполипидемическое действие гепарина связано главным образом с повышением активности липопротеиновой липазы, участвующей в выведении хиломикронов из крови [См. Гиполипопротеидемические (антисклеротические) средства.].

Из-за опасности кровотечений гепарин в качестве гипохолестеринемического средства, однако не применяется.

Имеются данные о наличии у гепарина иммуносупрессивных свойств, что дает основание для возможного его использования при некоторых аутоиммунных заболеваниях (гломерулонефрит, гемолитическая анемия и др.), а также для предупреждения кризов отторжения при трансплантации почки у человека. Одним из механизмов иммуносупрессивного действия является, по-видимому, подавление кооперативного взаимодействия Т- и В-клеток (см. Препараты, корригирующие процессы иммунитета). Противосвертывающее действие гепарина наступает при его введении в вену, мышцы и под кожу.

Гепарин действует быстро, но относительно кратковременно. При однократном введении в вену, угнетение свертывания крови наступает почти сразу и продолжается 4 - 5 ч. При внутримышечном введении эффект наступает через 15 - 30 мин и продолжается до 6 ч, а при подкожном введении действие наступает через 40 - 60 мин и продолжается 8 - 12 ч. Наиболее постоянный гипокоагуляционный эффект наблюдается при внутривенном введении. Однако для профилактических целей гепарин часто вводят внутримышечно и подкожно.

Применяют для профилактики и терапии различных тромбоэмболических заболеваний и их осложнений: для предотвращения или ограничения (локализации) тромбообразования при остром инфаркте миокарда, при тромбозах и эмболиях магистральных вен и артерий, сосудов мозга, глаза, при операциях на сердце и кровеносных сосудах, для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и аппаратуре для гемодиализа, а также для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях.

Гепарин часто назначают в сочетании с ферментными фибринолитическими препаратами (см. Фибринолизин, Стрептолиаза, Стрептодеказа).

Дозы и способы применения гепарина должны быть индивидуализированы. При остром инфаркте миокарда рекомендуется, уже в условиях оказания скорой помощи, начинать (при отсутствии противопоказаний) с введения гепарина в вену и продолжать в больничных условиях минимум 5 - 6 дней внутримышечное введение гепарина. Вводят препарат под контролем свертываемости крови, следя за тем, чтобы время свертывания было в 2 - 2, 5 раза выше нормы. За 1 - 2 дня до отмены гепарина суточную дозу постепенно понижают. С 3 - 4-го дня лечения присоединяют непрямые антикоагулянты (неодикумарин, фенилин и др.). После отмены гепарина продолжают лечение непрямыми антикоагулянтами. Иногда переходят полностью на применение непрямых антикоагулянтов после 3 - 4 дней введения гепарина.

При массивном тромбозе легочной артерии обычно вводят.

Применение гепарина обеспечивает улучшение состояния не только за счет непосредственного действия на тромб, но и вследствие развития коллатерального кровообращения, ограничения дальнейшего развития тромба и антиспастического действия.

Во всех случаях применения гепарина за 1 - 2 - 3 дня перед окончанием его введения начинают давать непрямые антикоагулянты, прием которых продолжают после отмены гепарина.

Для профилактики тромбоэмболий обычно вводят гепарин в подкожную жировую клетчатку 2 раза в сутки до и после проведенных оперативных вмешательств. Действие при однократном введении продолжается 12 - 14 ч.

При прямом, переливании крови донору вводят в вену гепарин в дозе 7 500 - 10 000 ЕД. Действие гепарина контролируют путем определения времени свертывания крови.

После его введения наблюдаются значительное замедление рекальцификации плазмы, понижение толерантности к гепарину, удлинение тромбинового времени, резкое увеличение свободного гепарина (за счет введения антикоагулянта). Закономерных изменений протромбинового индекса и содержания проконвертина и фибриногена под влиянием гепарина не отмечено.

Время свертывания крови определяют в течение первых 7 сут лечения, не реже 1 раза в 2 дня, далее 1 раз в 3 дня. В случае использования гепарина при оперативном лечении острой венозной или артериальной непроходимости (при тромбэктомии), время свертываемости крови определяют в 1-й день послеоперационного периода не реже 2 раз, во 2-й и 3-й день - не реже 1 раза в сутки. При дробном введении гепарина, пробы крови берут перед очередной инъекцией препарата.

Применяя гепарин, необходимо учитывать возможность развития геморрагий. Для предупреждения осложнений препарат следует вводить только в условиях стационара, ограничить количество инъекций других лекарств (за исключением самого гепарина), при угрожающей гипокоагуляции понизить дозу гепарина (без увеличения интервалов между инъекциями).

В случае индивидуальной непереносимости и появления аллергических реакций немедленно прекращают введение гепарина, назначают десенсибилизирующие препараты, а при необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, назначают непрямые антикоагулянты.

Гепарин противопоказан при геморрагических диатезах и других заболеваниях, сопровождающихся замедлением свертывания крови, при повышенной проницаемости сосудов, кровотечениях любой локализации (за исключением геморрагии при эмболическом инфаркте легкого или почек), подостром бактериальном эндокардите, тяжелых нарушениях функции печени и почек, острых и хронических лейкозах, апластических и гипопластических анемиях, остро развившейся аневризме сердца, венозной гангрене.

Осторожность требуется при язвенных и опухолевых поражениях желудочно-кишечного тракта, кахексии, высоком артериальном давлении (180/90 мм рт. ст.), в ближайшем послеродовом и послеоперационном периоде (в течение первых 3 - 8 сут), за исключением случаев, когда гепаринотерапия необходима по жизненным показаниям.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат.

За рубежом наряду с натриевой солью гепарина выпускается кальциевая соль Са1сii heparinas; Кальципарин (Сalciparinе; синонимы:

Нераcalin, Рularin-Са, Uniparin-Са и др.).

Показания к применению кальципарина такие же, как для натриевой соли. Препарат реже вызывает местные гематомы. Выпускается в виде водного раствора, содержащего в 1 мл 25 000 ЕД. Специальные шприцы содержат 0, 2 мл раствора (5000 ЕД).

ФЕНИЛИН (Рhenylinum). 2-Фенилиндандион-1, 3.

Синонимы: Athrombon, Danilone, Dindevane, Diophindane, Emandione, Hedulin, Phenindionum, Phenylindandionum, Pindione, Thromasal, Thrombantin, Thrombophen, Trombosol, Thrombotyl и др.

Относится к группе антикоагулянтов непрямого действия. По строению отличается от препаратов группы 4-оксикумарина, но по механизму действия близок к ним; вызывает гипопротромбинемию, связанную с нарушением процесса образования протромбина в печени, вызывает также уменьшение образования факторов VII, IХ, Х.

Свертывание крови замедляется только после введения фенилина в организм; in vitro антикоагулирующего эффекта этот препарат не оказывает.

Понижение концентрации свертывающих факторов наступает через 8 - 10 ч и достигает максимума через 24 - 30 ч после приема фенилина. Кумулятивный эффект выражен сильнее, чем неодикумарина.

Показания к применению такие же, как для неодикумарина. Принимают внутрь. Индекс протромбина поддерживают на уровне 50 - 40 %.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений назначают по 1 - 2 раза в день.

Лечение фенилином проводят под тщательным врачебным наблюдением с обязательным систематическим исследованием содержания в крови протромбина и других факторов свертывания.

При острых тромбозах фенилин назначают вместе с гепарином.

Возможные осложнения, связанные с влиянием на свертывающие факторы крови, меры помощи при них и противопоказания к применению фенилина такие же, как для производных 4-оксикумарина.

Фенилин может вызывать аллергические реакции: дерматит, повышение температуры тела, понос, тошноту, гепатит, угнетение кроветворения.

При лечении фенилином у некоторых больных отмечается окрашивание ладоней в оранжевый цвет и мочи - в розовый, что связано с химическими превращениями фенилина (переход в энольную форму) и не представляет опасности.

КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ (Acidum acetylsalicylicum).

Салициловый эфир уксусной кислоты.

Синонимы: Аспирин, Аспро, Acesal, Aceticyl, Acetol, Acetophen, Acetosal, Acetylin, Acetylsal, Acetysal, Acylpyrin, Aspirin, Aspisol, Asposal, Aspro, Astrin, Ataspin, Bayaspirin, Bebaspin, Benaspir, Bispirine, Caprin, Cetasal, Citopyrine, Clariprin, Darosal, Durasal, Easprin, Endosalil, Endospirin, Eutosal, Genasprine, Helicon, Isopirin, Istopirin, Monasalyl, Novosprin, Panspiril, Polopiryna, Prodol, Rodopyrin, Ruspirin, Salacetin,

Saletin, Temperal, Vicapirine, Zorprin и др.

Ацетилсалициловая кислота оказывает противовоспалительное, жаропонижающее, а также болеутоляющее действие, и ее широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, невралгиях и др. и в качестве противоревматического средства.

Противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты (и других салицилатов) обьясняют влиянием ее на процессы, протекающие в очаге воспаления; уменьшением проницаемости капилляров, понижением активности гиалуронидазы, ограничением энергетического обеспечения воспалительного процесса путем торможения образования АТФ и др. В механизме противовоспалительного действия имеет значение ингибирование биосинтеза простагландинов.

Жаропонижающее действие связано также с влиянием на гипоталамические центры терморегуляции.

Аналгезирующий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также способностью салицилатов уменьшать альгогенное действие брадикинина.