3. Курареподобные средства (миорелаксанты – Нм-холи­ноблока­торы). Общая характеристика, механизм действия, основные фар­макологические эффекты.

Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы и вызываю­щие расслабле­ние скелетных мышц, называют миорелаксантами пери­ферического дей­ствия, так как известны миорелаксанты центрального действия (на­пример, бензодиазепины). По химическому строению большинство курареподобных средств относится к чет­вертичньим ам­мониевым соединениями с двумя катионными центрами (положитель­но заряженные атомы азота). Курареподобная активность зависит от кон­центрации заряда в катионных центрах, характера экранирующих их ра­дикалов, расстояния между атомами азота, а также от строения цен­тральной части молекулы. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с ани­онными структурами Н-холино­рецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Курареподобные средства взаимодействуют с М-Холинорецептами нейромышечных синапсов, угнетая нервно-мышечную передачу на уровне постсинап­тической мембраны. Их взаимодействие с Н-холиноре­цепторами концевых пласти­нок, ведет к нарушению функции мышеч­ной клетки и вялому параличу. Деполя­ризующие курареподобные сред­ства оказывают определенное влияние на электро­литный баланс. В ре­зультате деполяризации постсинаптической мембраны ионы ка­лия вы­ходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жид­кости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца.

При применении деполяризующих средств в посленаркозном пе­риоде иногда возникают мышечные боли. Считают, что это является ре­зультатом микротравм мышц во время их фасцикуляций, связанных с действием деполяризующих препаратов.

Ганглиоблокирующего влияния деполяризующие средства не оказы­вают. В больших дозах они стимулируют Н-холинорецепторы ганглиев и мозгового вещества надпочечников, повышая артериальное давление, деполяризующие курареподобные вещества стимулируют окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинап­тических рефлексов.

Миорелаксанты применяют в основном в хирургической прак­тике при операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц. Ранее миорелаксанты использовали при операциях с использованием средств для ингаляционного наркоза, так как эти средства сначала вызывают анальгезию, затем вык­лючение сознания и только в более высоких концентрациях рас­слабляют скелетные мышцы. Активность и продолжительность действия антидеполяризуюших кураре подобных средств могут изменяться под влиянием средств для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов возможно при их введении на фоне гексанала или тиопентал-натрия.

Из растений, используемых для изготовления ку­раре, был выделен алкалоид тубокурарин, который стали выпускать в виде лекарственного препарата.

После внутривенного введения тубокурарина расслабление ске­лет­ных мышц начинается через 1–2 мин. Полное расслабление мышц дости­гается через 3–5 мин. Мышцы расслабляются в определенном по­рядке: сначала мышцы, ведающие движениями глаз, мышцы лица, гор­тани, глотки, шеи, пальцев рук, затем мышцы конечностей, ту­ловища. В последнюю очередь расслабляются дыхательные мышцы, диафрагма и наступает остановка дыхания (пациента переводят на искусственную вентиляцию легких). Миорелаксирующее действие, достаточное для оперативного вмешательства, продолжается в зави­симости от дозы 40–60 мин. Восстановление тонуса мышц происхо­дит в обратном порядке.

Диапазон доз от минимальной миопаралитической до апноэтической дозы называют широтой миопаралитического действия. У ту­бокура­рина широта миопаралитического действия невелика, поэтому при его применении пациента обычно переводят на искусственную вентиляцию легких.

Блокируя Н_M-холинорецепторы скелетных мышц, тубокурарин пре­пятствует их возбуждению ацетилхолином. В связи с этим ацетилхолин не вызывает деполяриза­ции мембраны концевой пластинки мышечных волокон. Поэтому его отно­сят к антидеполяризующим миоре­лаксантам. Однако если увеличить количество ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах с помощью антихолинэстеразных средств, ацетил­холин вытесняет тубокурарин из соеди­нения с N_М–холинорецепто­рами. При этом нервно-мышечная пере­дача восстанавливается. Таким обра­зом, ту­бокурарин находится с ацетилхолином в конкурентных взаимо­отношениях.

Из антидеполяризующих конкурентных миорелаксантов в анесте­зиологической практике используют панкуроний, векуроний, пипекуро­ний, атракурий, мивакурий.

Неостигмин (антихолинэстеразное средство) , используют, в ча­стности, в качестве антагонистов миорелаксантов антидеполяризующего кон­курентного действия. Для устранения эффектов неостигмина, связан­ных с активацией парасимпатической иннервации, за 5–10 мин до неостигмина вводят атропин (нельзя вводить атропин и неостигмин од­новременно, так как атропин сначала может вызывать брадикардию).

Известен ряд других курареподобных препаратов – синтетических, полусинтетических и получаемых из растений. Все они блокируют пе­редачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы

Большинство курареподобных средств обладает высокой избира­тельностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем некоторые из них могут влиять и на другие холинергические си­напсы. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной гангли­облокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из прояв­лений которой является снижение артериального давления, а также угне­тающим влиянием на Н-холинорецепторы синокаротидной зоны и моз­гового вещества надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное М-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.

Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериаль­ного давления, повышением тонуса мышц бронхов.