- •Холиноблокирующие средства (холинолитики)
- •1. М-холиноблокаторы (м-холинолитики). Общая характеристика, механизм действия, основные фармакологические эффекты.
- •1.1.Классификация:
- •5. Сердечнососудистая система:
- •1.3 Отравление м-холиноблокирующими средствами и меры помощи.
- •2.1. Классификация (по длительности действия):
- •3. Курареподобные средства (миорелаксанты – Нм-холиноблокаторы). Общая характеристика, механизм действия, основные фармакологические эффекты.
- •3.1. Классификация:
- •3.1.1.Антидеполяризующего типа действия:
- •3.3. Антагонисты курареподобных средств
- •3.4. Средство для устранения злокачественной гипертермии – дантролен.
- •4. Холиноблокаторы смешанного типа действия (м,н-холиноблокаторы)
- •5. Вещества, блокирующие высвобождение ацетилхолина
- •Контрольные вопросы по теме занятия
1.3 Отравление м-холиноблокирующими средствами и меры помощи.
Отравление М-холиноблокирующими средствами может возникать как в случае применения высоких доз собственно М-холиноблокаторов, так и при использовании других лекарственных средств, в спектр активности которых входит холинолитический эффект – противопаркинсонические средства, антигистаминные средства, антидепрессанты. Иногда причиной отравления может быть употребление растений семейства пасленовых (красавки, белены, дурмана и др.).
Следует отметить, что, несмотря на причисление атропина к списку особо ядовитых лекарственных средств (venena), он имеет широкий терапевтический индекс, и величина LD у человека точно не определена. Для одних пациентов летальная доза атропина составляет около 100 мг, но ряд людей может переносить введение до 400 мг атропина.
При отравления атропином и другими М-холиноблокирующими средствами в клинической картине различают 2 стадии:
I стадия возбуждения. Проявляется сочетанием 4 синдромов:
нейротоксического: галлюцинации, бред, судороги, одышка;
антисекреторного: прекращается секреция слюнных и слизистых желез верхних отделов дыхательных путей, возникает сухость во рту, нарушается жевание и глотание, появляется першение в горле, пропадает голос (афония). Выключение секреции потовых желез приводит к тому, что теплоотдача путем испарения пота прекращается, температура тела повышается до 41-43°С. Одновременно расширяются кожные сосуды, чтобы скомпенсировать отдачу тепла путем излучения – возникает гиперемия кожи лица, шеи, рук и груди. На коже может появляться скарлатиноподобная сыпь;
атонического: происходит резкое снижение тонуса гладких мышц всех внутренних органов и мышц глаза. Появляется мидриаз, сопровождающийся полной утратой реакции зрачка на свет, фотофобией, нарушается острота зрения (паралич аккомодации), возникает задержка мочеиспускания и дефекации;
кардиального: блокада вагусных влияний на миокард приводит к развитию тахикардии (до 120–160 ударов в минуту) и гипертензии (160/100 мм рт. ст.)
II стадия угнетения характеризуется развитием психического и двигательного возбуждения, расширением зрачков, нарушением ближнего видения, хриплым голосом, нарушением глотания, тахикардией, сухостью и покраснением кожи (в связи с нарушением теплоотдачи возможно повышение температуры, особенно у детей), нарушением мочеотделения (необходима катетеризация мочевого пузыря), амнезией, комой, выключением рефлексов, параличом дыхательного центра на фоне сохранения симптомов блокады М-холинорецепторов.
При более тяжелом отравлении нарастает двигательное и психическое возбуждение со спутанностью сознания. Больные теряют ориентировку, перестают узнавать окружающих, у них появляются зрительные и слуховые галлюцинации, бред. В очень тяжелых случаях возникают судороги, которые сменяются состоянием угнетения, комой. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Помощь при отравлении.
- М-холиноблокирующие средства снижают моторную функцию ЖКТ, поэтому при пероральном введении яда промывание желудка дает эффект даже через 2–3 часа после его приема (часть токсического вещества остается в желудке).
- Атропин обладает высоким аффинитетом к М-холинорецепторам. Поэтому М-холиномиметики малоэффективны при отравлениях атропином. Некоторый терапевтический эффект оказывает физостигмин, раствор которого вводят внутримышечно. В остальном лечение симптоматическое. При приеме атропина внутрь необходимо промывание желудка через зонд с введением активированного угля, 0,05% раствора калия перманганата или раствора танина (можно использовать крепкий чай). Для уменьшения возбуждения внутривенно вводят диазепам. При необходимости проводят искусственную вентиляцию легких. Для удаления яда из крови применяют гемосорбцию, форсированный диурез.
2. Ганглиоблокаторы (НN–холиноблокаторы). Общая характеристика, механизмы действия, основные фармакологические эффекты.
Все ганглиоблокирующие средства – синтетические амины.
Ганглиоблокаторы блокируют Н N -холинорецепторы нейронов: симпатических и парасимпатических ганглиев – действуют как антагонисты Н N -холинорецепторов вегетативных ганглиев. Их действие проявляется в устранении влияний симпатической и парасимпатической иннервации. Чем больше влияние той или иной иннервации, тем больше проявится блокирующее действие:
на величину зрачков более выраженное влияние оказывает парасимпатическая иннервация: зрачки обычно несколько сужены (сокращение круговой мышцы радужки). В этом случае в большей степени проявится блокирующее влияние ганглиоблокаторов на парасимпатическую иннервацию – вызывают расширение зрачков (мидриаз).
Ресничная мышца получает в основном парасимпатическую иннервацию, блокада парасимпатических ганглий вызывают расслабление ресничной мышцы – паралич аккомодации;
сокращения гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря (за исключением сфинктеров), а также секреция слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишечника определяются стимулирующим влиянием парасимпатической иннервации. Ганглиоблокаторы снижают перистальтику ЖКТ, тонус мочевого пузыря, секрецию бронхиальных и пищеварительных желез;
хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников, каротидных клубочков – уменьшается выделение адреналина и норадреналина надпочечниками, что препятствует рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров с НN -холинорецепторов каротидных клубочков;
ЧСС на 70% определяется тормозным влиянием вагуса. Ганглиоблокаторы устраняют тормозное влияние вагуса на синоатриальный узел и обычно вызывают тахикардию;
сила сокращений желудочков сердца определяется влияниями симпатической иннервации (парасимпатическая иннервация желудочков бедна);
ганглиоблокаторы устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации и ослабляют сокращения сердца. Ударный выброс сердца уменьшается. Несмотря на тахикардию, несколько уменьшается и минутный выброс сердца;
на атриовентрикулярную ганглиоблокаторы не оказывают существенного влияния: вагус оказывает тормозное влияние, а симпатическая иннервация – активирующее. В норме эти влияния уравновешены.
большинство кровеносных сосудов (артерии и вены) получают только симпатическую иннервацию. Ганглиоблокаторы устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации и вызывают расширение артериальных и венозных сосудов – артериальное и венозное давление снижается. Артериальное давление снижается также и из-за уменьшения сердечного выброса. Снижению артериального давления способствуют блокада ганглиблокаторами NN-xoлинорецепторов хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и уменьшение продукции адреналина и норадреналина;
гладкие мышцы бронхов получают только парасимпатическую иннервацию, которая оказывает бронхоконстрикторное влияние. В гладких мышцах бронхов имеются неиннервируемые β2-адренорецепторы, которые возбуждаются адреналином (брохорасширяющее действие). В норме эти влияния уравновешены. Поэтому ганглиоблокаторы обычно не оказывают существенного влияния на тонус бронхов.
На фоне действия ганглиоблокаторов М-холиномиметики, адреномиметики вызывают обычные эффекты.
Ганглиоблокаторы, проникая через гематоэнцефалический барьер (например, мекамиламин), блокируют НN -холинорецепторы ЦНС.
ганглиоблокаторы уменьшают секрецию потовых желез (блок атипичной симпатической холинергической иннервации).
В медицинской практике используют в основном гипотензивное действие ганглиоблокаторов.
По механизму действия ганглиоблокаторы, применяемые в медицинской практике, относятся к антидеполяризующим веществам. Имеются данные, что ряд ганглиоблокаторов (гексоний, пирилен) блокирует открытые ионные каналы, а не Н-холинорецепторы. Вместе с тем отдельные ганглиоблокаторы (например, арфонад) блокируют Н-холинорецепторы (так называемые распознающие участки холинорецептора). Блокирующее влияние ганглиоблокаторов на вегетативные ганглии является причиной угнетения рефлекторных реакций на внутренние органы.
При переходе больного из горизонтального в вертикальное положение наблюдается ортостатический коллапс, т.к. запаздывают компенсаторные сосудистые реакции. Пациенту необходимо не менее 1,4 часов после введения препарата находится в горизонтальном положении.
Абсолютное противопоказание к применению ганглиоблокаторов – феохромоцитома, т.к. блокада вегетативных ганглиев повышает чувствительность периферических адренорецепторов (особенно α1), что может привести к резкому усилению прессорного эффекта циркулирующих катехоламинов.
Ганглиоблокаторы противопоказаны: при глаукоме, артериальной гипотензии, шоке, выраженном церебральном и коронарном атеросклерозе, тромбозах, ишемическом инсульте (менее 2- месячной давности), тяжелой почечной и печеночной недостаточности, субарахноидальном кровоизлиянии.
Нежелательно назначать: пациентам старше 60 лет – увеличивается риск тромбообразования в связи с вызванным ганглиоблокаторами замедлением кровотока.