26

Холиноблокирующие средства (холинолитики)

К препаратам этой группы относятся вещества:

- блокирующие М-холиноре­цепторы (М-холиноблокаторы),

- Н-холинорецепторы вегета­тивных ганглиев (ганглиоблокаторы) - блокирующие Н-холи­норецепторы скелетных мышц (курареподобные средства)

1. М-холиноблокаторы (м-холинолитики). Общая ха­рак­тери­стика, механизм действия, основные фармакологи­ческие эффекты.

М₁ – рецепторы расположены: в нейронах ЦНС; симпатические постганг­лионарных телах клеток; во многих пресинаптических участках.

М₂ – рецепторы расположены в сердце: SA узел; предсердия AV узел; желудочки.

М₃ – рецепторы расположены: в гладких мышцах; в большинстве экзок­ринных желез, эндотелии сосудов (внесинаптические, лежат свободно).

М-холиноблокаторы (М-холинолитики или мускариновые ан­тагонисты) блокируют М-холинорецепторы, локализованные на мем­бране клеток эффекторных органов, и, таким образом, препятствуют их взаимо­действию с ацетилхолином.

Поскольку М-холинорецепторы располагаются в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию, устра­няется ее влияние и вызываются эффекты, противополож­ные эффектам возбу­ждения парасимпатической нервной системы:

1) расширяют зрачки глаз;

2) вызывают паралич аккомодации;

3) учащают сокращения сердца;

4) облегчают атриовентрикулярную проводимость;

5) снижают тонус гладких мышц бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря;

6) уменьшают секрецию слюнных, бронхиальных, пищеваритель­ных, потовых желез.

Все М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме!

Наиболее известным препаратом данной группы является атро­пин, поэтому всю группу нередко называют группой атропина, или атропи­ноподобными средствами.

1.1.Классификация:

1.1.1. Природные алкалоиды: атропин и гиосцин гидробромид (ско­поламин)

Атропина сульфат – рацемическая смесь d, l-гиосциамина.

L-гиосциамин – алкалоид ряда растений семейства пасленовых: красавки (Atropa belladonnae), дурмана (Datura stramonium), белены (Hyosciamus niger). Выделить l-гиосциамин в чистом виде невозможно, т.к. он подвергается спонтанной рацемизации в d-гиосциамин.

Фармакологической активностью обладает только l-гиосциамин, ко­торый в 100 раз сильнее блокирует М-холинорецепторы, чем d-гиосциа­мин. На молекулярном уровне предотвращается образование инозитолтрифосфата (IР3) в М₁-_, М₃-эффекторных клетках или понижает цАМФ в М₂ сердечных эффекторах.

Атропин имеет высокую селективность к мускариновым рецепто­рам: блокирует все типы М-холинорецепторы (М₁-М₅). Чувствитель­ность рецепторов неодинакова, следовательно, дозы будут различны. Сила влияния на никотиновые рецепторы значительно меньше: при клиническом ис­пользовании его действие на немускариновые рецепторы, как правило, не обнаруживается.

Эффективность антимускариновых препаратов изменяется в зависи­мости от локализации органа:

• наиболее чувствительны – слюнные, бронхиальные и потовые же­лезы;

• средняя чувствительность – автономные эффекторы гладких мышц и сердца;

• наименьшая чувствительность – секреторные париетальные клетки желудка (секреция HCl).

В большинстве тканей антимускариновые вещества активнее блоки­руют эффекты экзогенно вводимых агонистов холинорецепторов, чем эндогенного ацетилхолина.

Блокада мускариновых рецепторов обратима и конкурентна: снима­ется при повышении концентрации АЦХ или мускариновых агонистов (при отравлениях приходится повышать дозу для конкуренции и блокада малыми дозами может быть снята большими концентрациями ацетилхо­лина или эквивалентных мускариновых агонистов.

Фармакокинетика: Атропин хорошо абсорбируется практически при любом пути введения. При закапывании в глаза он хорошо проникает через роговицу глаза в жидкость передней камеры, а также через ге­матоэнцефалический барьер в ЦНС. Приблизительно 50% атропина под­вергается метаболизму, остальная часть выводится в неизмененном виде с мочой. Период полуэлиминации составляет 3–4 часа.

Фармакологические эффекты атропина:

1. Влияние на глаз. При местном применении развиваются следую­щие эффекты:

• Мидриаз (греч. amydros – темный, неясный) – расширение зрачка, т.к. блокируются М-холинорецепторы m. sphincter pupillae и мышца пе­рестает отвечать на парасимпатические импульсы. На этом фоне начи­нают преобладать влияния симпатических нервов на m. dilatator pupillae. Сокращение этой мышцы приводит к расширению зрачка. Блокада m. sphincter pupillae настолько выражена, что зрачок перестает реагировать на свет (исчезает зрачковый рефлекс), возникает фотофобия.

• Паралич аккомодации. Под влиянием атропина блоки­руются рецепторы цилиарного тела, и оно перестает реагировать на импульсы парасимпатических нервов. Поскольку М-холинорецепторы блокированы, не происходит активации фосфолипазы С и синтез IP₃ и DAG в клетке приостанавливается. Недостаток этих мессенджеров при­водит к снижению уровня ионов Ca²⁺ в цитоплазме и сокращение мышцы не развивается. Цилиарные мышцы расслабляются(циклоплегия), при этом оно уп­лощается и натягивает циннову связку. Волокна цинновой связки растя­гивают капсулу хрусталика и делают его менее выпуклым. Глаз устанав­ливается на точку дальнего видения. Возникает микропсия (предметы кажутся уменьшенными) и нечеткость зрения.

• У людей с мелкой передней камерой или скрытым течением глау­комы возникает повышение внутриглазного давления, так как при расширении зрачка радужка утолщается, и угол передней камеры закрывается. В результате происходит сдавление лимфатических щелей фон­танновых пространств и отток внутриглазной жидкости понижается.

Действие на глаз после однократной инстилляции сохраняется в те­чение 7–12 дней.

2. Органы дыхания. Секреторные клетки бронхиальных желез полу­чают вагусную парасимпатическую иннервацию. Под влиянием атро­пина происходит блокада М-холинорецепторов бронхиальных желез, их секреция понижается. Одновременно снижается секреция ларингеаль­ных и трахеальных желез. Это может привести к охриплости голоса и першенью в горле.

Мускариновые рецепторы располагаются в гладкомышечных клетках крупных бронхов. Под влиянием атропина рецепторы блокируются, и сокращение гладкомышечной клетки не развивается - проявляется брон­ходилятирующее действие атропина. У здоровых людей бронхорасши­ряющее действие атропина выражено слабо, однако, при заболеваниях дыхательных путей и у пожилых людей способность атропина расши­рять бронхи резко возрастает.

Существенным недостатком атропина является то, что под его влия­нием снижается моторная активность ресничного эпителия бронхов. На фоне уменьшения секреции желез это приводит к тому, что резко падает мукоцилиарный клиренс – способность клеток дыхательных путей удалять поступающие с потоком воздуха поллютанты (пылевые частицы).

3. Органы пищеварения. Блокада М-холинорецепторов клеток экзокринных пищеварительных желез приводит к снижению их секре­ции. Антисекреторный эффект атропина более выражен в верхних отде­лах ЖКТ. Уменьшается секреция слюнных желез, пациенты часто отме­чают сухость во рту. Желудочная секреция угнетается только при ис­пользовании значительно бóльших доз атропина.

Полагают, что атропин: а) блокирует влияние постганглионарных волокон блуждающего нерва не только непосредственно на секреторные клетки желудка, но и на эндок­ринные G- и H-клетки слизистой (которые выделяют соответственно га­стрин и гистамин – гормоны, стимулирующие желудочную секрецию). Блокада осуществляется путем экранирования активных центров М₃-хо­линорецепторов на всех этих клетках.

Медиатор ацетилхолин уже не способен активировать эн­докринные и париетальные клетки желудка. Пирензепин – блокирует пресинаптические М₁-холинорецепторы волокон блуждающего нерва и нарушает выделение ацетилхолина, необходимое для стимуляции секре­ции.

б) блокада только базальной (натощак) секреции желудочного сока. Стимулированная секреция сока (т.е. секреция в ответ на пищу) не уменьшается. Панкреатическая и кишечная секреция, практически, не чувствительны к действию атропина. Это связано с тем, что значитель­ная часть контроля за секрецией кишечного сока приходится на систему нехолинергических нейронов метасимпатической нервной системы (се­ротониновые и опиоидные нейроны) и гуморальную систему кишеч­ника.

в) блокада М-холинорецепторов гладких мышц ЖКТ и их релаксация. Моторика ЖКТ уменьшается. Оказывается воздействие на моторику всех отделов ЖКТ, а также на гладкую мускулатуру желчных путей. При регулярном приеме действие не сохраняется более 1-3 дней. Это связано с тем, что нехолинергические нейроны метасимпатической сис­темы компенсируют выключение вагусных влияний на кишечник.

4. Мочеполовая система: блокада М-холинорецепторов гладких мышц уретры и мочевого пузыря, что вызывает их расслабление и за­медляет опорожнение мочевого пузыря. На поздних сроках беременно­сти блокируются М-холинорецепторы в области гладких мышц шейки матки, что способствует их релаксации.