Фармакологические подходы к коррекции нарушений пуринового обмена

Мочевая кислота – конечный продукт пуринового обмена у человека. Увеличение ее уровня в организме может быть обусловлено 2 процессами:

• Увеличением образования мочевой кислоты в организме.

• Снижением выведения мочевой кислоты из организма.

Образование мочевой кислоты в организме. Основная часть пуринов в организме образуется за счет синтеза de novo в печени (см. схему 1). Источником синтеза являются рибозо-5-фосфат, АТФ и аминокислоты. Вначале образуется фосфорибозил-пирофосфат (ФРПФ), затем из него через ряд стадий клетка получает ИМФ, который трансформируется в АТФ и ГТФ. Ключевым ферментом синтеза на этой стадии является фосфорибозил-пирофосфат синтаза (ФРПФ-С).

По мере выполнения своей функции АТФ и ГТФ подвергаются разрушению, при этом из АТФ в итоге образуется гипоксантин, а из ГТФ – гуанин. Именно гипоксантин и гуанин выступают в роли метаболических предшественников мочевой кислоты. Эти азотистые основания окисляются до ксантина, который в дальнейшем подвергается окислительной трансформации в мочевую кислоту. Ключевым ферментом окисления служит ксантин-оксидаза. Однако, в мочевую кислоту окисляются не все азотистые основания. Часть клеток, не имея возможности синтезировать достаточное количество пуринов de novo, приспособилась регенерировать пурины из продуктов их распада. Особый фермент гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераза (HG-PRT) способен восстанавливать гипоксантин и гуанин до ИМФ и обеспечивать тем самым ресинтез АТФ и ГТФ.

Полагают, что повышение образования мочевой кислоты при подагре, таким образом может быть следствием 2 генетических дефектов:

• Резкого повышения активности фосфорибозил-пирофосфат синтазы – при этом во много раз увеличивается синтез пуринов, а значит и их распад.

• Утраты активности HG-PRT – при этом нарушается ресинтез пуринов из гипоксантина и гуанина и они способны только окисляться с образованием мочевой кислоты.

Выведение мочевой кислоты из организма. 95% мочевой кислоты выделяется в мочу путем фильтрации в клубочках почек, однако, практически вся мочевая кислота в последующем подвергается реабсорбции в проксимальных отделах канальца. Затем, она вновь секретируется в дистальных канальцах в мочу и далее 80% кислоты окончательно реабсорбируется в кровь, а 20% - выводится с мочой. Всего за сутки экскретируется 300-600 мг (1,8-3,6 ммоль) мочевой кислоты.

Схема 1. Образование мочевой кислоты в организме. ФРПФ-С – фосфорибозил пирофосфат синтаза, ГГФРТ – гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераза, КО – ксантиноксидаза. Образование мочевой кислоты является результатом 2 процессов – распада пуринов до гипоксантина и гуанина и ресинтеза из них вновь ИМФ. Окисление гипоксантина и гуанина до мочевой кислоты осуществляет ксантиноксидаза. Аллопуринол блокирует активность этого фермента, а пробенецид нарушает реабсорбцию мочевой кислоты и увеличивает ее выведение.

Полагают, что повышение уровня мочевой кислоты при подагре может быть связано со снижением ее выведения, например, при чрезвычайно высокой реабсорбции кислоты из мочи в кровь.

Накопление мочевой кислоты в организме не может быть беспредельным. При физиологическом рН максимальная концентрация растворимой формы мочевой кислоты составляет 7,0 мг/100 мл. Если ее уровень превышает эту границу, мочевая кислота начинает кристаллизоваться и выпадать на поверхности синовиальных (внутренних) оболочек суставов. Клетки синовиальной оболочки поглощают кристаллы уратов и выделяют хемотаксичесике вещества:

• Простагландины – они привлекают в очаг воспаления лейкоциты и вызывают их размножение.

• IL-1 – он привлекает в очаг воспаления макрофаги.

Макрофаги и нейтрофилы фагоцитируют кристаллы уратов и это вызывает выделение из них повреждающих факторов:

• LTB₄ – вызывает отек и боль.

• Гликопротеинов – вызывают продукцию молочной кислоты, которая снижает рН менее 7,0 и растворимость мочевой кислоты понижается еще более, образование кристаллов уратов интенсифицируется.

• Лизосомальных ферментов – вызывают повреждение суставного хряща.

Клинически это состояние проявляется внезапным приступом болей в суставах (обычно это сустав большого пальца ноги, голеностопный сустав). Боли невыносимы, сустав опухает и малейшее прикосновение к нему приносит неизъяснимые страдания. Приступы подагры вначале редки, но постепенно все учащаются, а «светлые» (безболевые) промежутки между ними становятся все короче.

По мере прогрессирования заболевания мочевая кислота откладывается вдоль канальцев и клубочков нефронов почек, вызывая их разрушение подобно суставам. Развивается хроническая почечная недостаточность, от которой и погибает пациент.

Таким образом, современные подходы к лечению подагры включают 2 принципиальных направления: урикостатическую и урикозурическую терапию.

Урикозурическими называют лекарственные средства, которые усиливают выведение мочевой кислоты из организма и применяются в межприступный период.

Урикостатическими называют лекарственные средства, которые тормозят синтез мочевой кислоты в организме. Их также применяют в межприступный период.