Зависимость действия лекарств от их структуры, физико-химических свойств, лекарственной формы и путей введения.

Химическая структуралекарства определяет следующие особенности его действия:

• Пространственную конфигурацию молекул лекарства и его способность активировать или блокировать рецепторы. Так, например, l-энантиомер пропранолола способен блокироватьb₁иb₂-адренорецепторы, тогда как егоd-энантиомер в несколько раз более слабый адреноблокатор.

• Тип биосубстрата, с которым вещество способно взаимодействовать. Например, стероидные молекулы с ароматизированным кольцом из класса С₁₈-стероидов активируют эстрогеновые рецепторы, а при насыщении кольца приобретают способность стимулировать андрогеновые рецепторы.

• Характер устанавливаемых с биосубстратом связей и продолжительность действия. Например, ацетилсалициловая кислота образует ковалентную связь с циклооксигеназой, ацетилирует активный центр фермента и необратимо лишает его активности. Напротив салицилат натрия образует с активным центром фермента ионную связь и лишь временно лишает его активности.

Физико-химические свойства лекарства.Данная группа свойств определяет, главным образом, кинетику лекарства и его концентрацию в области биологического субстрата. Ведущую роль здесь играет степень полярности молекулы вещества, сочетание липофильных и гидрофильных свойств. Все эти факторы были уже рассмотрены ранее.

Лекарственная форма.Лекарственная форма определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток и продолжительность его действия. Так, в ряду водный раствор > суспензия > порошок > таблетка скорость поступления в кровоток падает. Данный эффект связан, отчасти, с площадью поверхности лекарственной формы – чем она больше, тем быстрее происходит всасывание, т.к. большая часть лекарства контактирует с биологической мембраной. Данную зависимость можно проиллюстрировать следующим примером: площадь поверхности куба с ребром 1 см составляет 6 см², а если этот куб разделить на меньшие кубики с ребром 1 мм, то площадь поверхности составит 60 см²при том же общем объеме.

Иногда размер частиц или вид лекарственной формы являются определяющими факторами для реализации фармакологического эффекта лекарства. Например, абсорбция гризеофульвина или солей лития возможна только в том случае, если они имеют вид мельчайших частиц, поэтому все лекарственные формы этих средств представляют собой микрокристаллические суспензии, таблетки или порошки.

Пути введения.Путь введения также определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток. В ряду внутривенное > внутримышечное > подкожное введение скорость поступления лекарства в организм уменьшается и время развития эффекта лекарства замедляется. Иногда путь введения может определять характер действия лекарства. Например, раствор сульфата магнезии при пероральном введении оказывает послабляющее действие, при введении в мышцу он оказывает гипотензивный эффект, а при внутривенном введении – наркотическое действие.

Проблема биоэквивалентности лекарственных средств

Выше уже упоминалось о том, что каждое лекарство может быть представлено на рынке как в брендовой, так и в генерической форме, причем генерические средства могут иметь несколько вариантов торговых названий. Например, транквилизатор диазепам представлен на рынке 10 генерическими препаратами, противовоспалительное средство диклофенак – 14. Все это многообразие лекарственных средств отличается часто не только внешним видом, но и стоимостью (причем, разница в цене иногда может быть довольно ощутимой).

Естественно, что врач и пациент предполагают, что все это многообразие лекарств должно обеспечить равное по эффективности лечение болезни. Т.е. они исходят из предположения об эквивалентности различных препаратов одного и того же лекарственного средства, произведенного разными фирмами.

Различают 3 вида эквивалентности:

• Химическая (фармацевтическая) эквивалентность – означает, что 2 лекарственных препарата содержат одно и то же лекарственное вещество в равных количествах и в соответствии с действующими стандартами (фармакопейными статьями). При этом неактивные ингридиенты лекарственных препаратов могут различаться. Например, таблетки ренитека и энама по 10 мг являются химически эквивалентными, т.к. содержат по 10 мг эналаприла малеата (ингибитора АПФ).

• Биоэквивалентность – означает, что два химически эквивалентных лекарственных препарата различных производителей при введении в организм человека в равных дозах и по одинаковой схеме всасываются и поступают в системный кровоток в равной степени, т.е. обладают сопоставимыми показателями биодоступности. Доказательство биоэквивалентности генерического лекарственного препарата его брендовому аналогу – необходимое условие регистрации любого генерического препарата.

Основным критерием биоэквивалентности является отношение площадей под фармакокинетической кривой для двух изучаемых лекарственных средств, а также отношение максимальных концентраций этих лекарств в крови пациента:

и

Считают, что допустимыми колебаниями этих параметров является диапазон 0,8-1,2 (т.е. биодоступность двух сравниваемых лекарств не должна различаться более чем на 20%).

Если генерический лекарственный препарат является небиоэквивалентным его брендовому аналогу то данное лекарство не может быть зарегистрировано и разрешено к применению. Показателен пример с препаратами пиридинолкарбамата. Это средство было представлено на рынке в виде таблеток пармидин (Россия), продектин (Венгрия) и ангинин (Япония)⁵. Разница показателей биодоступности между пармидином и ангинином составляла 7,1%, тогда как та же разница для продектина и ангинина была 46,4%. Неудивительно, что доза продектина должна была быть в 2 раза больше дозы ангинина, чтобы оказать сопоставимое терапевтическое действие.

Доказательств биоэквивалентности не требуется для отдельных лекарственных препаратов: дигоксина, фенитоина, оральных контрацептивов. Это связано с тем, что обеспечить равную биодоступность для этих средств сложно даже в пределах одного производителя – иногда разные серии препарата, изготовленные на одном заводе могут иметь значимые колебания показателей биодоступности.

Следует помнить, что биоэквивалентность лекарств еще ничего не говорит об их терапевтической эквивалентности. Ниже приведен пример подобной ситуации.

• Терапевтическая эквивалентность. Данное понятие означает, что 2 лекарственных препарата, содержащих одно и то же лекарственное средство, которые применяют в равных дозах и по одинаковой схеме вызывают сопоставимый терапевтический эффект. Терапевтическая эквивалентность не зависит от биоэквивалентности лекарственных препаратов. Два препарата могут быть биологически эквивалентны, но при этом иметь разную терапевтическую эквивалентность. Примером может служить ситуация, которая сложилась после выхода на рынок лекарств 2 препаратов коллоидного висмута субцитрата – брендового препарата «Де-нол» (YamanouchiEuropeB.V., Нидерланды) и «Трибимол» (TorrentHouse, Индия), которые были биоэквивалентны. Однако, изучение их антигеликобактерной активности показало, что незначительное изменение фирмойTorrentтехнологии производства практически лишило трибимол активности в отношенииH.pylori. Следует отдать должное сотрудникам фирмы – они исправили допущенную ошибку (хотя репутация фирмы при этом несколько пострадала).

Возможна иная ситуация, когда два биологически неэквивалентных препарата оказываются терапевтически эквивалентными. В частности, два оральных контрацептива - новинет (GedeonRichter) и мерсилон (Organon) содержат по 150 мг дезогестрела и 20 мкг этинилэстрадиола. Несмотря на одинаковый состав, они являются бионеэквивалентными, но при этом равноэффективно предупреждают беременность.