Книги фарма 2 / Булоусов,_Гуревич-Клиническая_фармакокинетика

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 191

Глава 5. Лекарственные взаимодействия

Таблица 5.9. Взаимодействие ЛВ в связи с конкуренцией из(за канальцевого транспорта

Итак

1.При совместном применении одни ЛВ могут влиять на ско рость метаболизма и/или экскреции других ЛВ.

2.Индукция ферментов печеночного метаболизма развивается в течение длительного времени, обычно 7—10 и более дней при ема препарата индуктора. При этом концентрация препарата индуктора в плазме крови не имеет существенного значения.

3.Ингибирование ферментов зависит от концентрации препа ратов ингибиторов, а не от длительности их приема. Даже однократный прием подобных ЛВ в высокой дозе может привести к ингибированию ферментов.

4.Взаимодействие ЛВ на уровне печеночного метаболизма мо жет быть связано с изменением не только активности фер ментов печени, но и печеночного кровотока.

5.Длительное сочетанное назначение ЛВ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показа нием к проведению ТЛМ.

Фармакодинамические

взаимодействия

Механизмы Фармакодинамические взаимодействия лекарственных ве фармакодинамических ществ связаны со следующими основными механизмами:

лекарственных 1. Конкуренция из за рецепторов. Конкурировать могут как

взаимодействий агонисты, так и антагонисты. Так, у больного с глаукомой, получающего пилокарпин, назначение атропина в качестве спазмолитика может привести к резкому повышению внут риглазного давления.

2.Изменение кинетики лекарственных веществ в месте дейст вия, что может быть связано с изменением их всасывания, распределения, метаболизма и элиминации (см. выше).

3.Влияние на синаптическую передачу. Так, резерпин приво дит к истощению запасов катехоламинов, разрушающихся

— 191 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 192

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

МАО. Если одновременно с резерпином назначить ингиби торы МАО, то нарушится метаболизм катехоламинов, что приведет к резкому повышению АД.

4.Взаимодействие эффектов лекарственных средств, если они вызывают противоположные эффекты.

Вряде случаев фармакодинамические взаимодействия ЛВ мо гут приводить к развитию нежелательных реакций (табл. 5.10).

Таблица 5.10. Фармакодинамические взаимодействия, приводящие к развитию нежелательных реакций

Как видно из приведенных данных, существует большое число механизмов взаимодействия лекарственных средств. Многие из них изучены недостаточно. Поэтому, чтобы избе жать возможных лекарственных взаимодействий и связан ных с ними побочных эффектов терапии, следует отдавать предпочтение монотерапии по сравнению с комплексным ле чением (если только это позволяет клиническая ситуация).

5.1Резюме

•Механизмы взаимодействия ЛС чрезвычайно разнообразны.

•Не все механизмы взаимодействия объяснены или изучены.

•Лекарственные взаимодействия не обязательно развивают ся при одномоментном приеме ЛС.

— 192 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 193

Глава 5. Лекарственные взаимодействия

•Чтобы избежать лекарственных взаимодействий, по воз можности следует отдавать предпочтение монотерапии по сравнению с комплексным лечением.

5.2.Взаимодействие лекарственных веществ

с пищей

— 193 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 194

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Влияние пищи на Взаимодействие лекарственных препаратов с пищей чаще биодоступность ЛВ всего наблюдается при пероральном введении лекарственных средств. Прием пищи, увеличивая желудочную секрецию, мо жет приводить к изменению свойств ЛВ или наполнителя, вхо дящего в состав лекарственной формы. Пища с высоким содер жанием углеводов, белков и жиров снижает биодоступность ампициллина и повышает — гризеофульвина. ЛВ с большой молекулярной массой (например, спиронолактон, нитрофура

ны, гризеофульвин и др.) лучше растворяются в химусе.

В тех случаях, когда пища изменяет биодоступность лекарст венного препарата, препарат назначают натощак (не менее чем за 30 мин до приема пищи) или через 2—3 ч после приема пищи.

Пища усиливает секрецию желчных кислот, в результате этого возрастает растворимость и абсорбция жирораствори мых ЛВ (карбамазепин, спиронолактон, варфарин и др.). С другой стороны, смешивание ряда ЛВ с пищей может приво дить к замедлению их всасывания. К подобным ЛВ относятся: дигоксин, парацетамол, изосорбида динитрат, фуросемид, сульфадиазин, фенобарбитал, эритромицин.

После приема пищи рН кишечника становится выше 7,0. Поэтому если в этот период времени принять ЛВ, являющие ся слабыми кислотами, то будет наблюдаться их повышенная инактивация кишечным соком. К подобным ЛВ относятся: ампициллин, феноксиметилпенициллин, тетрациклин, на проксен, метациклин, ацетилсалициловая кислота, капто прил, доксициклин.

Суммарные данные о влиянии пищи на всасывание ЛВ пред ставлены в табл. 5.11.

Таблица 5.11. Влияние пищи на всасывание ЛВ10

Отметим, что взаимодействие лекарственных препаратов и пищи зависит не только от химического состава пищи, но и от дозировки и длительности приема лекарственного средства. Так, одновременное применение кетоконазола и кока колы приводит к повышению концентрации препарата в крови. Од нократное повышение концентрации препарата не имеет суще ственного клинического значения, однако длительное повыше

— 194 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 195

Глава 5. Лекарственные взаимодействия

ние концентрации требует контроля дозировок кетоконазола с тем, чтобы избежать риска развития побочных эффектов.

Продукты, Однако влияние пищи не ограничивается изменением биодо богатые тирамином ступности лекарственных средств. Особенно опасно одновре менное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) и продуктов, богатых тирамином (см. ниже). В норме тирамин метаболизируется с участием МАО, поэтому при приеме про дуктов, богатых тирамином, на фоне приема ингибиторов

Продукты, Продукты, вызывающие аллергические реакции, содержа вызывающие щие гистамин или высвобождающие его из тучных клеток (ги аллергические стаминолибераторы) (см. ниже), могут привести к развитию и псевдоаллергические псевдоаллергической реакции. Она может быть ошибочно оце реакции нена как побочный эффект лекарственной терапии12 и привес ти к отмене препарата или к неоправданному назначению про

тивоаллергических средств.

Продукты, богатые гистамином и его аналогами

— 195 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 196

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

— 196 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 197

Глава 5. Лекарственные взаимодействия

Это касается тетрациклинов, фторхинолонов, препаратов же леза и некоторых ингибиторов вирусных протеиназ (напри мер, нельфинавира)17. Однако для нового цефалоспоринового антибиотика AS 924 показано снижение биодоступности под влиянием воды. Тогда как молоко не изменяло абсорбцию пре парата по сравнению со случаем, когда препарат применяся per os без запивания какой либо жидкостью18.

Мед и сахара, входящие в его состав — фруктоза, глюкоза, сукроза, — могут существенно снижать интенсивность мета болизма нарингина, не влияя на распределение препарата19.

Влияние Грейпфрутовый сок ингибирует основной фермент системы грейпфрутового сока цитохрома Р450 — CYP3A4 (не только в печени, но и в кишеч на фармакокинетику нике) и гликопротеин Р20. Несмотря на то что, исходя из меха ЛВ низма действия, можно ожидать широкого спектра взаимо действия синтетических лекарственных средств с грейпфруто вым соком, только для ограниченного числа лекарственных препаратов выявлены клинически значимые взаимодействия.

Это может быть связано как с ограниченным объемом подоб ных исследований, так и с наличием альтернативных путей метаболизма синтетических лекарственных препаратов. Наи более значимым является взаимодействие грейпфрутового со ка с блокаторами кальциевых каналов, что приводит к повы шению концентрации препаратов, площади под фармакоки нетической кривой и увеличивает риск развития побочных эффектов терапии21. При одновременном применении терфе надина, цизаприда и грейпфрутового сока отмечено удлине ние интервала QT на ЭКГ и повышение вероятности развития угрожающей жизни полиморфной желудочковой аритмии22.

— 197 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 198

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

специальностей. К сожалению, пища трудно поддается стан дартизации. Продукты питания, полученные на разных тер риториях, могут отличаться по микроэлементному составу, что определяется эндемическими особенностями. Разные гео графические и климатические условия предполагают выращи вание различных сортов овощных культур, плодово ягодных деревьев и кустарников, разведение различных пород домаш него скота и птицы и др. Все эти факторы могут обусловить различия в химическом составе пищи даже при одинаковой диете. При этом нельзя исключить, что даже незначительные различия химического состава могут оказать существенное влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов.

Кроме того, культура, национальные традиции, уровень жиз ни, другие социально экономические факторы влияют не только на характер используемых продуктов питания, но и на способы их хранения, приготовления, сочетания нескольких продуктов питания за один прием пищи и т.д. Существует множество фак торов, которые могут повлиять на химический состав употребля емых нутриентов. Поэтому в настоящее время большинство ис следований посвящено влиянию не пищи, а отдельных ее компо нентов на фармакокинетику лекарственных препаратов. Но и в этих исследованиях большинство результатов больше поддается качественному, чем количественному описанию, что, с нашей точки зрения, в первую очередь связано с большой сложностью в стандартизации условий проведения подобных исследований.

Таким образом, в настоящее время легче поставить проблему взаимодействия лекарственных препаратов с пищей, обратить на нее внимание практикующих врачей, чем решить ее. Оче видно, что есть взаимодействия, которые следует учитывать при назначении соответствующих препаратов. Врач, назначая лекарственную терапию, должен обязательно оговаривать ре жим питания больного с тем, чтобы уменьшить вероятность взаимодействия препаратов с пищей. В тех случаях, когда это возможно, лекарственные препараты должны назначаться не зависимо от приема пищи — для того чтобы вероятность взаи модействия на уровне всасывания была наименьшей.

5.2Резюме

•Взаимодействие лекарственных препаратов с пищей может наблюдаться на этапах всасывания, распределения и мета болизма лекарственных веществ.

•Взаимодействия лекарственных средств и пищи снижают эффективность лекарственной терапии и повышают вероят ность развития побочных эффектов.

•В тех случаях, когда взаимодействие лекарств с пищей на блюдается на этапе всасывания, необходимо применение лекарственных средств за 30 мин до приема пищи или через 2 ч после ее приема.

— 198 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 199

Глава 5. Лекарственные взаимодействия

5.3. Взаимодействие лекарственных средств

с растительными компонентами

Использование растительных компонентов в качестве лекар ственных средств уходит корнями в глубокую древность. На использовании трав основана традиционная медицина стран Азии, Африки, Европы и Америки26. Бурное развитие фарма цевтической промышленности привело к появлению широкого спектра синтетических лекарственных веществ (СЛВ). Одна ко, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в обла сти создания новых СЛВ, в настоящее время между современ ной и традиционной медициной установились партнерские от ношения27. По данным ВОЗ, в ряде стран использование методов традиционной медицины преобладает над современными ме дицинскими вмешательствами. Так, в ряде африканских стран до 80% медицинской помощи оказывается традицион ными методами, в Индии — до 65%. Даже в развитых странах методы традиционной медицины весьма популярны: в Авст ралии до 48% случаев оказания медицинской помощи прихо дится на методы традиционной медицины, в Бельгии — 40%, в Канаде — 70%, во Франции — 75% и в США — 42%. ВОЗ в 1991—2002 гг. выпущен ряд публикаций по традиционной медицине, включая публикации по традиционным методам фитотерапии Китая, Кореи и Вьетнама28, 29.

В состав многих готовых форм препаратов в качестве ак тивного начала входят экстракты и вытяжки из лекарст венных растений (табл. 5.12). На растительных компо нентах основаны многие биологически активные добавки, составляющие существенную часть фармакологического рынка. При этом основными потребителями биологически активных добавок являются люди, внимательно относя щие к своему здоровью и не доверяющие аллопатической медицине.

Таблица 5.12. Некоторые препараты, содержащие экстракты и вытяжки лекарственных растений, для которых показано наличие взаимодействия с синтетическими лекарственными средствами

— 199 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 200

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Таблица 5.12. Окончание

*Эквивалентное русское название: лакричник.

Ксожалению, для многих препаратов растительного проис хождения отсутствуют критерии стандартизации, не изучены активные действующие начала, не разработаны терапевтичес кие дозировки, неизвестен механизм действия. Несколько странное отношение к препаратам растительного происхожде ния существует в отечественном законодательстве. В частности,

вметодических рекомендациях по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных веществ отсутствует раздел, посвященный изучению фармакокинетических параметров препаратов растительного происхождения или их влиянию на таковые параметры синтетических лекарственных веществ.

Эффективность и безопасность применения большинства при родных лекарственных средств до настоящего времени остают ся плохо изученными. До 70% пациентов, использующих фито терапевтическое лечение, не информированы о побочных эф фектах лекарственных средств природного происхождения, об их взаимодействиях с синтетическими препаратами30. Боль шинство пациентов не относит фитотерапевтические средства к лекарственным препаратам, поэтому не помнит, какие препа раты применялись, какова их эффективность. Многие пациен ты не считают, что побочные эффекты терапии (в частности, ал лергические реакции) могли возникнуть из за применения средств растительного происхождения. Многие начинают фито терапию без предварительной консультации с врачом или фар мацевтом, т.е. занимаются самолечением, не выявив при этом объективные показания к проведению подобной терапии и по тенциальный риск от ее применения31. Часто отмечается дли тельное использование природных лекарственных средств, что потенциально приводит к изменению активности ферментов, участвующих в биотрансформации синтетических препаратов.

5.3 Резюме

Растительные компоненты могут существенным образом из менять фармакокинетику синтетических лекарственных средств, что в свою очередь меняет профиль их терапевтичес кой безопасности.

В ряде случаев сочетание природных и синтетических лекар ственных веществ может быть небезопасным для больного.

— 200 —