5 Производство

Принцип

Операции технологического процесса должны осуществляться по четко установленным процедурам. Они должны отвечать принципам GMP в целях получения продукции требуемого качества и соответствовать лицензионным требованиям и условиям осуществления фармацевтической деятельности и регистрационному досье на лекарственное средство, которые к ним относятся.

Общие требования

5.1 Производственный процесс должен осуществляться и контролироваться компетентным персоналом.

5.2 Любые действия, проводимые с материалами и продукцией, такие как получение и карантин, отбор проб, хранение, маркирование, обработка, упаковывание и дистрибьюция, следует осуществлять в соответствии с документированными процедурами или инструкциями и при необходимости протоколировать.

5.3 Все поступающие материалы необходимо проверять, чтобы гарантировать, что поставка соответствует заказу. Контейнеры (тара) при необходимости должны быть очищены и маркированы с указанием требуемой информации.

5.4 Повреждения контейнеров (тары) и любые другие причины, которые могли бы неблагоприятно повлиять на качество материала, должны быть исследованы, запротоколированы, а информация о них доложена в отдел контроля качества.

5.5 Поступающие материалы и готовую продукцию немедленно после получения или обработки вплоть до выдачи разрешения на использование или распределение (дистрибуцию) следует содержать в карантине с помощью раздельного хранения или соответствующих административных мер.

5.6 Если закупается промежуточная и нерасфасованная продукция, то с ней при получении следует обращаться как с исходными материалами.

5.7 Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителем, и упорядоченно для обеспечения разделения по сериям и оборачиваемости складского запаса.

5.8 Необходимо проводить проверки выходов и сопоставление количеств (материальный баланс), чтобы убедиться в отсутствии отклонений, превышающих допустимые пределы.

5.9 Работы с различной продукцией не следует осуществлять одновременно или последовательно в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.

5.10 На каждой стадии обработки продукцию и материалы необходимо защищать от микробной и другой контаминации.

5.11 При работе с сухими веществами и продукцией необходимо предпринять специальные меры предосторожности в целях предотвращения образования и распространения пыли. Это особенно важно при обращении с сильнодействующими или сенсибилизирующими веществами.

5.12 В течение всего времени обработки все используемые материалы, контейнеры для нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и, при необходимости, помещения должны быть маркированы этикетками или иным способом с указанием обрабатываемой продукции или вещества, а также их активности (если это необходимо) и номера серии. Там, где это приемлемо, такая маркировка должна также указывать стадию технологического процесса.

5.13 Этикетки, прикрепленные к контейнерам, оборудованию или помещениям, должны быть ясными, однозначными, а их форма должна соответствовать принятой на предприятии. Рекомендуется в дополнение к информации на этикетках для указания статуса (например: в карантине, принято, забраковано, чистое и др.) использовать цвета.

5.14 Должны быть проведены проверки, гарантирующие надлежащее соединение трубопроводов и других частей оборудования, применяемых для транспортирования продукции из одной зоны в другую.

5.15 Насколько это возможно, следует избегать любого отклонения от инструкций или процедур. Если отклонение все же происходит, оно должно быть письменно санкционировано компетентным лицом с привлечением при необходимости отдела контроля качества.

5.16 Доступ в производственные помещения должен быть разрешен только уполномоченному на это персоналу.

5.17 Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, не допускается производство продукции немедицинского назначения.

Предотвращение перекрестной контаминации при ведении технологического процесса

5.18 Должна быть исключена контаминация исходных материалов или продукции другими материалами или продукцией. Такой риск случайной перекрестной контаминации возникает в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей или организмов, в результате обработки материалов и продукции, вследствие наличия остатков в оборудовании, а также при ношении технологической одежды. Степень риска меняется в зависимости от типа загрязняющего материала и загрязняемой продукции. К наиболее опасным загрязняющим материалам относятся сильносенсибилизирующие вещества, биологические лекарственные средства, содержащие живые микроорганизмы, определенные гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Наиболее опасной является контаминация лекарственных средств, предназначенных для инъекций, а также принимаемых в больших дозах и/или длительное время.

5.19 Перекрестную контаминацию следует предотвращать с помощью соответствующих технических или организационных мероприятий, например:

а) производство в отдельных зонах (требуется для такой продукции, как пенициллины, живые вакцины, лекарственные средства, содержащие живые бактерии, и для некоторых других биологических лекарственных средств) или производство по принципу кампаний (с разделением во времени) с последующей соответствующей очисткой;

b) обеспечение подходящими воздушными шлюзами и вытяжными устройствами;

c) сведение к минимуму риска контаминации, возникающего вследствие рециркуляции или повторного поступления необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

d) хранение защитной одежды внутри зон, где обрабатывается продукция, создающая особенно большой риск перекрестной контаминации;

e) применение процедур очистки и деконтаминации с известной эффективностью, так как неэффективно очищенное оборудование обычно является источником перекрестной контаминации;

f) использование при производстве «закрытых систем»;

g) испытание на наличие остатков и применение этикеток, указывающих статус очистки оборудования.

5.20 Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их эффективность следует периодически проверять в соответствии с установленными процедурами.

Валидация

5.21 Мероприятия по валидации должны подтверждать соблюдение требований GMP; их следует проводить в соответствии с установленными процедурами. Результаты и заключения должны быть оформлены документально.

5.22 Если вводят новую производственную рецептуру или способ производства, то должны быть предприняты действия, демонстрирующие их пригодность для рутинного (серийного) производства. Должно быть доказано, что установленный процесс при использовании предусмотренных веществ и оборудования позволяет постоянно получать продукцию требуемого качества.

5.23 Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или материалов, которое может повлиять на качество продукции и/или воспроизводимость процесса, должны пройти валидацию.

5.24 Процессы и процедуры следует подвергать периодической критической ревалидации, чтобы гарантировать, что они продолжают приводить к ожидаемым результатам.

Исходные материалы

5.25 Закупка исходных материалов является важной операцией, в которую должен быть вовлечен персонал, располагающий подробными и полными сведениями о поставщиках.

5.26 Исходные материалы следует закупать только у утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и, по возможности, напрямую у производителя. Рекомендуется, чтобы спецификации, установленные производителем на исходные материалы, были обсуждены с поставщиками. Полезно, чтобы все аспекты производства и контроля исходных материалов в отношении требований к обращению, маркированию, упаковыванию, а также рекламаций и процедур отклонения были обсуждены между производителем и поставщиком.

5.27 В каждой поставке контейнеры следует контролировать на целостность упаковки и пломб, а также на соответствие сведений, указанных в накладной, этикеткам поставщика.

5.28 Если одна поставка исходных материалов состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытания и выдачи разрешения на использование.

5.29 Находящиеся в складской зоне исходные материалы должны быть соответствующим образом маркированы (см. 5.13). Этикетки должны содержать, по крайней мере, следующую информацию:

• присвоенное наименование продукции и при необходимости ссылку на внутризаводской код;

• номер серии, присвоенный при получении;

• при необходимости статус содержимого (например: в карантине, на испытании, разрешено, забраковано);

• при необходимости срок годности или дату, после которой требуется повторный контроль.

Если используются полностью компьютеризированные системы хранения, то вышеуказанная информация не обязательно должна содержаться на этикетке в разборчивой форме.

5.30 С помощью соответствующих процедур и мероприятий должна быть гарантирована идентичность содержимого каждого контейнера с исходными материалами. Контейнеры с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны быть идентифицированы (см. 6.13).

5.31 Следует использовать только те исходные материалы, которые разрешены отделом контроля качества и срок годности которых еще не истек.

5.32 Исходные материалы должны выдавать только назначенные лица в соответствии с документированной процедурой, чтобы гарантировать, что нужные исходные материалы точно отвешены или отмерены в чистую и надлежащим образом маркированную тару.

5.33 Необходимо осуществлять независимую проверку каждого выданного вещества, а также его массы или объема; эта проверка должна быть запротоколирована.

5.34 Материалы, выданные для каждой серии, должны храниться в одном месте и быть отчетливо маркированы как таковые.

Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная продукция

5.35 Перед началом любой технологической операции должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование являются чистыми и свободными от любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не требующихся для запланированной операции.

5.36 Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в соответствующих условиях.

5.37 Критические процессы должны пройти валидацию (см. 5.21–5.24).

5.38 Должен быть проведен и документально оформлен весь необходимый контроль в процессе производства и контроль окружающей среды.

5.39 Любое значительное отклонение от ожидаемого выхода должно быть запротоколировано и исследовано.

Упаковочные материалы

5.40 Закупке и контролю первичных и печатных упаковочных материалов, а также обращению с ним следует уделять такое же внимание, как и исходным материалам.

5.41 Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в достаточно безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы следует хранить и транспортировать раздельно в закрытой таре для предотвращения перепутывания. Упаковочные материалы следует выдавать для использования только уполномоченному на это персоналу в соответствии с утвержденной и документированной процедурой.

5.42 Каждой поставке или серии печатного или первичного упаковочного материала должен быть присвоен специальный номер или идентификационный знак.

5.43 Просроченные или вышедшие из употребления первичные или печатные упаковочные материалы необходимо уничтожить, а факт уничтожения запротоколировать.

Операции по упаковыванию

5.44 При планировании операций по упаковыванию особое внимание должно быть уделено сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Различную продукцию не следует упаковывать в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение.

5.45 Перед началом операций по упаковыванию должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и свободными от любых использовавшихся ранее материалов, продукции или документов, если они не требуются для запланированной операции. Очистку линии следует осуществлять согласно соответствующему контрольному перечню.

5.46 Наименование и номер серии обрабатываемой продукции должны быть наглядно указаны на каждом упаковочном месте или линии.

5.47 Все используемые упаковочные материалы и продукция должны быть проверены при поставке в зону (отделение) упаковывания в отношении количества, идентичности и соответствия инструкциям по упаковыванию.

5.48 Упаковки, подготовленные для фасования, должны быть чистыми. Следует уделить внимание исключению и устранению любых контаминантов, таких как осколки стекла и кусочки металла.

5.49 Как правило, маркирование следует осуществлять как можно быстрее после фасования и укупорки. Если это невозможно, необходимо применять соответствующие процедуры, гарантирующие, что не произойдет перепутывания или ошибочного маркирования.

5.50 Правильность выполнения любой операции нанесения печати (например, номера серии, срока годности), осуществляемой либо как отдельная технологическая операция, либо выполняемой в процессе упаковывания, должна быть проверена и запротоколирована. Следует уделять особое внимание нанесению печати вручную, которое необходимо регулярно перепроверять через установленные интервалы.

5.51 Особую осторожность следует соблюдать при использовании разрезанных этикеток, а также, если нанесение печати осуществляется вне упаковочной линии. Для предотвращения перепутывания печатного материала предпочтительнее использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

5.52 Следует проводить проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно.

5.53 Информация на упаковочных материалах, которая наносится путем печатания или тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к действию света и стиранию.

5.54 Контроль продукции на линии во время упаковывания должен включать, по крайней мере, проверку следующего:

a) общего внешнего вида упаковок;

b) комплектности упаковок;

c) использованы ли соответствующие виды продукции и упаковочных материалов;

d) правильноcти любого нанесения печати;

e) правильности функционирования контрольных устройств на линии.

Образцы, взятые с упаковочной линии, не следует возвращать обратно.

5.55 Если при упаковывании продукции произошли непредвиденные события, то такая продукция может быть снова возвращена в процесс после проведения специальной проверки и расследования только по разрешению уполномоченного на это персонала. Следует сохранить подробные записи об этих действиях.

5.56 Любое существенное или необычное расхождение, установленное во время составления баланса между количеством нерасфасованной продукции, печатных упаковочных материалов и числом произведенных единиц готовой продукции должно быть исследовано и удовлетворительно объяснено перед выпуском.

5.57 После завершения операции по упаковыванию все неиспользованные упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены, а факт уничтожения запротоколирован. Возвращение на склад немаркированных упаковочных материалов следует проводить в соответствии с документированной процедурой.

Готовая продукция

5.58 Готовую продукцию до выдачи окончательного разрешения на ее выпуск следует содержать в карантине в условиях, установленных производителем.

5.59 Перед выдачей разрешения на реализацию продукции необходимо провести оценку готовой продукции и документации, порядок оценки описан в разделе 6.

5.60 После выдачи разрешения на выпуск готовую продукцию следует хранить как пригодный для использования запас в условиях, установленных производителем.

Забракованные, повторно используемые и возвращенные материалы и продукция

5.61 Забракованные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны быть оформлены документально и утверждены лицами, имеющими соответствующие полномочия.

5.62 Переработка забракованной продукции может проводиться в исключительных случаях. Это разрешается только, если качество готовой продукции не ухудшается, если соблюдаются спецификации и если переработка осуществляется в соответствии с определенной и утвержденной процедурой после оценки возможного риска. Протокол переработки следует сохранять.

5.63 Введение всей серии или части предыдущих серий требуемого качества в серию такой же продукции на определенной стадии производства должно быть предварительно санкционировано. Такое введение следует осуществлять в соответствии с установленной процедурой после оценки возникающего риска, включая любое возможное влияние на срок годности. Деятельность по такому введению следует протоколировать.

5.64 Необходимость дополнительных испытаний любой готовой продукции, которая была переработана или в которую была включена повторно используемая продукция, должна быть определена отделом контроля качества.

5.65 Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена за исключением случаев, когда нет сомнений, что ее качество является удовлетворительным. Решение о повторной реализации, перемаркировании или включении в последующую серию может быть принято только после критической оценки отделом контроля качества, проведенной в соответствии с документированной процедурой. При такой оценке должны быть приняты во внимание характер (тип) продукции, особые требования к условиям хранения, ее состояние и история, а также время, прошедшее с момента выпуска. При возникновении любого сомнения в отношении качества продукции не может рассматриваться вопрос о ее повторном выпуске или использовании, хотя возможно проведение основательной химической переработки для регенерации активного ингредиента. Любые предпринятые действия следует соответствующим образом протоколировать.