5 Помещения и оборудование

5.1С целью минимизации микробной контаминации или внесения посторонних веществ в пул плазмы, оттаивание и объединение в пул единиц плазмы следует проводить в зонах, соответствующих, по меньшей мере, классу чистоты D. Следует носить соответствующую одежду, включая маску и перчатки. Все другие операции с открытыми материалами в процессе производства следует проводить в условиях, соответствующих требованиям приложения 1.

5.2Следует регулярно проводить мониторинг окружающей среды, особенно при вскрытии контейнеров с плазмой, а также при последующих процессах их размораживания и объединения в пул, в соответствии с требованиями, установленными в приложении 1. Должны быть определены критерии приемлемости.

5.3При производстве лекарственных средств из плазмы, предусматривающем операции по инактивации или удалению вирусов, следует предпринять меры для предотвращения перекрестной контаминации обработанного продукта необработанным продуктом. Для производственных стадий, проводимых после вирусной инактивации, следует использовать отдельные помещения и специально предназначенное оборудование.

5.4 Для того, чтобы не создавать риски контаминации текущего производства вирусами, которые используются во время валидационных испытаний, валидацию методов снижения количества вирусов на следует производить с использованием производственных технических средств. Валидацию в указанном случае следует проводить согласно соответствующим нормативно-правовым актам. Валидацию следует проводить согласно текущей версии руководства CHMP «Note for Guidance on Virus Valildation Studies: Design, Contribution and Interpretation of Studies validationg the Inactivation and Removal of Viruses», приведенной в [15].

6 Производство

Исходное сырье

6.1 Исходное сырье должно соответствовать требованиям Государственной фармакопеи Республики Беларусь и документам регистрационного досье, включая досье на плазму. Эти требования должны быть документально описаны в договоре между организацией здравоохранения по забору крови и предприятием по фракционированию (производителем) и система обеспечения качества должна предусматривать их контроль.

6.2Исходное сырье для программ фракционирования по контракту для других стран должно соответствовать требованиям, установленным в 2.4.

6.3В зависимости от типа забора крови (например, забор цельной крови или автоматический аферез) может требоваться проведение различных стадий обработки. Должны быть разработаны документированные процедуры по всем стадиям обработки (например, центрифугирование и(или) разделение, отбор проб, маркировка, замораживание).

6.4Следует избегать любого перепутывания единиц и образцов, особенно во время маркировки, а также любой контаминации, например, при отрезании сегментов трубки (укупоривании) контейнеров.

6.5Замораживание является критической стадией для восстановления белков, которые в плазме являются нестабильными, например, факторов свертываемости крови. Замораживание следует проводить валидированным методом в максимально короткие сроки после забора крови (см. монографию Европейской фармакопеи № 0853 «Плазма человека для фракционирования (Human Plasma for Fractionation)» и, при необходимости, монографию № 1646 «Плазма человека, объединенная в пул и инактивированная (Human Plasma pooled and treated for virus inactivation)».

6.6 Условия хранения и транспортирования крови или плазмы к предприятию по фракционированию должны быть определены и документально оформлены на всех этапах цепи поставки. Предприятие по фракционированию должно быть оповещено о любом отклонении от установленной температуры. Необходимо использовать аттестованное оборудование и процедуры, которые прошли валидацию.

Подтверждение соответствия (выдача разрешения на выпуск) плазмы для фракционирования в качестве исходного сырья

6.7Разрешение на выпуск плазмы для фракционирования (из карантина) может производиться только посредством систем и процедур, которые обеспечивают качество, необходимое для производства готовой продукции. Плазма для фракционирования может быть поставлена предприятию по фракционированию (производителю) только после выпуска Уполномоченным лицом (или в случае сбора крови (плазмы) в другой стране, лицом с эквивалентной квалификацией, наделенным аналогичной ответственностью) подтверждения, что она соответствует требованиям и спецификациям, установленным в соответствующих документально оформленных договорах, а все стадии ее получения выполнялись в соответствии с требованиями GMP.

6.8При поступлении на предприятие по фракционированию единицы плазмы допускаются к фракционированию на основании разрешения Уполномоченного лица. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что плазма соответствует всем требованиям Государственной фармакопеи Республики Беларусь и документам регистрационного досье, включая досье на плазму, или, в случае использования плазмы в программах фракционирования по контракту для других стран, требованиям, установленным в 2.4.

Обработка плазмы для фракционирования

6.9 Стадии процесса фракционирования различаются в зависимости от продукции и производителя. Как правило, они включают различные операции фракционирования (очистки), а некоторые из них могут способствовать инактивации и(или) удалению возможной контаминации.

6.10Должны быть разработаны и документально оформлены требования к процессам: объединения (формирования пулов), отбора проб из объединенного пула плазмы, фракционирования (очистки) и вирусной инактивации (удаления), которым необходимо следовать.

6.11При проведении процесса вирусной инактивации, следует строго придерживаться процедур, установленных при валидации, и осуществлять процесс в соответствии с процедурами, использованными в валидационных испытаниях по инактивации (удаления) вирусов. Следует подробно расследовать отрицательные результаты, полученные при применении процедур инактивации вирусов. Следование валидированным процессам производства особенно важно для процедур снижения вирусной нагрузки, так как любое отклонение может привести к риску для безопасности готовой продукции. Следует разработать и документально оформить процедуры, которые принимают этот риск во внимание.

6.12Любая повторная обработка или переработка возможна только после изучения с точки зрения управления рисками для качества и могут проводиться только с использованием технологических стадий, описанных в соответствующем регистрационном досье.

6.13Должна быть разработана система четкого разделения (распознавания) готовой продукции и промежуточной продукции, прошедшей и не прошедшей процедуру инактивации (удаления) вирусов.

6.14 В зависимости от результата тщательно проведенного процесса управления рисками (с учетом возможных отличий в эпидемиологических данных) может быть организовано производство по принципу производственных циклов в случае, если на одном предприятии обрабатывают плазму (промежуточную продукцию) различного происхождения, включая необходимые процедуры четкого разделения и наличия валидированных процедур очистки. Требования для таких мероприятий должны основываться на соответствующих документах с учетом текущей версии руководства CPMP «Guideline on Epidemiological Data on Blood Transmissive Infections», приведенного в [15]. С помощью процесса управления рисками должен быть решен вопрос, необходимо ли использовать специальное оборудование в случае программ фракционирования по контракту с другими странами.

6.15 Для промежуточной продукции, предназначенной для хранения, следует установить срок хранения на основании данных о стабильности.

6.16Условия хранения и транспортирования промежуточной продукции и лекарственных средств должны устанавливаться и протоколироваться на любой стадии транспортной цепи. При хранении и транспортировании следует использовать аттестованное оборудование и валидированные процедуры.