Приложение 10

(обязательное)

Производство дозированных аэрозольных лекарственных средств под давлением для ингаляций

Принцип

Производство аэрозольных лекарственных средств под давлением с дозирующими клапанами, предназначенных для ингаляций, требует особого внимания из-за специфического характера этой лекарственной формы. Производство должно осуществляться в условиях, сводящих к минимуму контаминацию продукции микроорганизмами и частицами. Детали дозирующих устройств (клапанов) должны быть соответствующего качества, а лекарственные формы (особенно суспензии) должны отвечать требованиям их однородности.

Общие требования

1 В настоящее время используется, как правило, два метода производства и наполнения, а именно:

a) метод двухстадийного наполнения (наполнение под давлением). Активная фармацевтическая субстанция суспендируется в пропелленте с высокой температурой кипения. Полученную дозу суспензии подают в контейнер (первичную упаковку), вставляют и обжимают клапан и через шток клапана вводят пропеллент с низкой температурой кипения для получения готовой продукции. При этом поддерживают достаточно низкую температуру суспензии для снижения потерь из-за возможного испарения пропеллента;

b) метод однократного наполнения (холодное наполнение). Активная фармацевтическая субстанция суспендируется в смеси пропеллентов и полученная суспензия содержится под давлением или при низкой температуре, или одновременно под давлением и при низкой температуре. Затем проводится наполнение суспензией контейнера (первичной упаковки) в один прием.

Помещения и оборудование

2 Производство и наполнение, по возможности, следует осуществлять в закрытой системе.

3 Помещение (зона), в котором находятся продукция или чистые компоненты в открытом виде и могут подвергаться влиянию окружающей среды, должно снабжаться отфильтрованным воздухом и соответствовать требованиям, предъявляемым к окружающей среде, по крайней мере, класса D. Персонал должен входить в помещение (зону) через воздушные шлюзы.

Производство и контроль качества

4 Дозирующие клапаны для аэрозолей имеют более сложную конструкцию, чем большинство предметов упаковки, используемых в фармацевтическом производстве. Это должно быть учтено в спецификациях на них, а также при отборе проб и испытаниях. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества производителя дозирующих клапанов.

5 Все жидкости (например, жидкие или сжиженные под давлением газообразные пропелленты) должны быть профильтрованы для удаления частиц, размер которых больше 0,2 мкм. Непосредственно перед наполнением желательно провести дополнительную фильтрацию.

6 Контейнеры (первичные упаковки) и дозирующие клапаны необходимо очищать с учетом назначения продукции по прошедшей валидацию процедуре, обеспечивающей отсутствие любой контаминации, в том числе микробной или загрязнения вспомогательными материалами (например, смазочными веществами). После очистки дозирующие клапаны должны храниться в чистых закрытых емкостях. Кроме того, должны быть приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию во время последующих операций, например, при отборе проб. Контейнеры (первичные упаковки) должны поступать на линию наполнения в чистом виде, или их следует очищать непосредственно перед наполнением.

7 На протяжении всего процесса наполнения и в любой точке наполнения необходимо обеспечить однородность суспензии.

8 При использовании метода двухстадийного наполнения, необходимо обеспечить постоянство состава и точность дозирования. Для этой цели, целесообразно осуществлять 100 % контроль массы на каждой стадии.

9 Контроль после наполнения должен гарантировать отсутствие утечек при закрытом дозирующем клапане. Любое испытание на утечку следует осуществлять таким образом, чтобы избежать микробной контаминации или остаточной влаги.