- •Предисловие
- •Содержание Введение
- •Технический кодекс установившейся практики надлежащая производственная практика належная вытворчая практыка
- •Часть 2 настоящего технического кодекса не распространяется на цельную донорскую кровь и плазму, а также на лекарственные средства в упаковке «ангро» и вспомогательные вещества.
- •Часть 1 основные требования надлежащей производственной практики лекарственных средств
- •1 Управление качеством
- •2 Персонал
- •3 Помещения и оборудование
- •4 Документация
- •5 Производство
- •6 Контроль качества
- •7 Аутсорсинговая деятельность
- •8 Рекламации и отзыв продукции
- •9 Самоинспекция
- •Часть 2 основные требования к фармацевтическим субстанциям, используемым в качестве исходных материалов
- •1 Введение
- •1.1 Цель
- •2 Управление качеством
- •2.1 Принципы
- •2.2 Управление рисками для качества
- •2.3 Обязанности службы качества
- •2.4 Обязанности по производственной деятельности
- •2.5 Внутренние аудиты (самоинспекция)
- •2.6 Проверка качества продукции
- •3 Персонал
- •3.1 Квалификация персонала
- •3.2 Гигиена персонала
- •3.3 Консультанты
- •4 Помещения и вспомогательные системы
- •4.1 Проектирование и строительство
- •4.2 Вспомогательные системы
- •4.3 Подготовка воды
- •4.4 Разделение зон
- •4.5 Освещение
- •4.6 Сточные воды и отходы
- •4.7 Санитарная обработка и техническое обслуживание
- •5 Технологическое оборудование
- •5.1 Требования к конструкции и монтажу
- •5.2 Техническое обслуживание и очистка оборудования
- •5.3 Калибровка
- •5.4 Компьютеризированные системы
- •6 Документация и протоколы
- •6.1 Система документации и спецификации
- •6.2 Журналы очистки и использования оборудования
- •6.3 Протоколы на материалы
- •6.4 Технологические инструкции
- •6.5 Протоколы производства серий (протоколы производства и контроля серий)
- •6.6 Протоколы лабораторного контроля
- •6.7 Проверка протоколов производства серий
- •7 Работа с материалами
- •7.1 Общий контроль
- •7.2 Приемка и карантин
- •7.3 Отбор проб и испытания материалов, поступивших для производства
- •7.4 Хранение
- •7.5 Повторные испытания
- •8 Технологический и внутрипроизводственный контроль
- •8.1 Технологические операции
- •8.2 Ограничения на продолжительность выполнения операций
- •8.3 Внутрипроизводственный отбор проб и контроль
- •8.4 Смешивание серий промежуточной продукции или афи
- •8.5 Контроль контаминации
- •9 Упаковывание и маркирование продукции
- •9.1 Общие положения
- •9.2 Упаковка
- •9.3 Выдача и контроль этикеток
- •9.4 Операции по упаковыванию и маркированию
- •10 Хранение и реализация
- •10.1 Хранение на складе
- •10.2 Реализация
- •11 Контроль качества
- •11.1 Общий контроль
- •11.2 Проведение испытаний промежуточной продукции и афи
- •11.4 Документ, подтверждающий качество
- •11.5 Контроль стабильности афи
- •11.6 Срок годности или повторных испытаний
- •11.7 Архивные образцы
- •12 Валидация
- •12.1 Политика валидации
- •12.2 Документация по валидации
- •12.3 Аттестация
- •12.4 Валидация процесса
- •12.5 План валидации процесса
- •12.6 Повторная валидация
- •12.7 Валидация процедур очистки
- •12.8 Валидация методик испытаний
- •13 Контроль изменений
- •14 Забракование и повторное использование продукции
- •14.1 Забракование
- •14.2 Повторное использование
- •14.3 Переработка
- •14.4 Регенерация
- •14.5 Возврат
- •15 Рекламации и отзывы
- •16 Производство и испытания по контракту
- •17 Реализация, хранение, переупаковывание и перемаркирование
- •17.1 Область применения
- •17.2 Прослеживаемость реализованных афи
- •17.3 Управление качеством
- •17.4 Переупаковывание, перемаркирование и обращение с промежуточной продукцией и афи
- •17.5 Стабильность
- •17.6 Передача информации
- •17.7 Работа с рекламациями и отзывами
- •17.8 Работа по возвратам
- •18 Активные фармацевтические ингредиенты, производимые путем культивирования/ферментации
- •18.1 Общие положения
- •18.2 Поддержание банков клеток и ведение протоколов
- •18.3 Культивирование клеток/ферментация
- •18.4 Сбор, выделение и очистка
- •18.5 Удаление вирусов/стадии инактивации (только для биотехнологической продукции)
- •19 Активные фармацевтические ингредиенты, предназначенные для проведения клинических испытаний
- •19.1 Общие положения
- •19.2 Качество
- •19.3 Оборудование и вспомогательные системы
- •19.4 Контроль сырья
- •19.5 Производство
- •19.6 Валидация
- •19.7 Изменения
- •19.8 Контроль качества
- •19.9 Документация
- •Приложение 1
- •Производство стерильных лекарственных средств
- •Приложение 2
- •Производство биологических (в том числе иммунобиологических) лекарственных средств
- •Приложение 3
- •Производство радиоактивных лекарственных средств (радиофармацевтических лекарственных средств)
- •Приложение 4
- •Производство ветеринарных средств, кроме иммунобиологических
- •Приложение 5
- •Производство иммунобиологических ветеринарных средств
- •Приложение 6
- •Производство медицинских газов
- •Приложение 7
- •Производство лекарственных средств из растительного сырья
- •Приложение 8
- •Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов
- •Приложение 9
- •Производство жидкостей, кремов и мазей
- •Приложение 10
- •Производство дозированных аэрозольных лекарственных средств под давлением для ингаляций
- •Приложение 11
- •Компьютеризированные системы
- •1 Управление рисками
- •2 Персонал
- •3 Поставщики программного продукта и услуг
- •4 Валидация
- •5 Данные
- •6 Контроль правильности ввода данных
- •7 Хранение данных
- •8 Распечатки
- •13 Управление инцидентами
- •14 Электронная подпись
- •15 Выпуск серии
- •16 Непрерывность
- •17 Архивирование
- •Приложение 12
- •Применение ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств
- •Приложение 13
- •Производство лекарственных средств для клинических испытаний
- •Содержание сертификата серии
- •Приложение 14
- •Производство лекарственных средств, получаемых из донорской крови или плазмы
- •1 Область применения
- •2 Принципы
- •3 Управление качеством
- •4 Прослеживаемость и мероприятия после забора крови
- •5 Помещения и оборудование
- •6 Производство
- •7 Контроль качества
- •8 Выдача разрешения на выпуск промежуточной и готовой продукции
- •9 Хранение образцов пулов плазмы
- •10 Удаление отходов
- •Приложение 15
- •Аттестация и валидация
- •Приложение 16
- •Документальное подтверждение Уполномоченным лицом соответствия серии продукции с целью ее выпуска
- •1 Область применения
- •2 Принцип
- •3 Введение
- •4 Общие положения
- •5 Проведение испытаний и выпуск в реализацию серии продукции, произведенной в государствах, имеющих с Республикой Беларусь соглашение о взаимном признании
- •6 Обязанности Уполномоченного лица
- •Приложение 17
- •Выпуск по параметрам
- •1 Принцип
- •2 Выпуск по параметрам
- •3 Выпуск по параметрам для стерильной продукции
- •Приложение 19
- •Контрольные и архивные образцы
- •1 Область применения
- •2 Принцип
- •3 Длительность хранения
- •4 Количество контрольных и архивных образцов
- •5 Условия хранения
- •6 Письменные договоры (соглашения)
- •7 Контрольные образцы. Общие положения
- •8 Архивные образцы. Общие положения
- •9 Контрольные и архивные образцы параллельно импортируемых/поставляемых лекарственных средств
- •10 Контрольные и архивные образцы в случае прекращения работы производителя (ликвидации)
- •Библиография
Приложение 7
(обязательное)
Производство лекарственных средств из растительного сырья
Принцип
В связи с тем, что лекарственные средства из растительного сырья часто имеют сложный состав, разнообразные характеристики и большое количество активных соединений, при их производстве особое значение приобретают контроль исходного сырья, его хранение и обработка.
«Исходным сырьем» при производстве лекарственных средств из растительного сырья могут быть цельные растения, фрагменты растений или измельченные растения, части растений, морские водоросли, грибы, лишайники в непереработанной форме, обычно высушенные, а иногда и в свежем виде. Некоторые эксудаты (например: гуммиарабик, камеди), которые не были подвергнуты специальной обработке, также могут относиться к лекарственному растительному сырью.
Лекарственное растительное сырье должно быть надлежащего качества, которое должно быть подтверждено соответствующим документом и предоставлено производителю лекарственного средства. Для обеспечения постоянства показателей качества лекарственного растительного сырья, производителю может потребоваться информация о выращивании и его первичной обработке. Отбор семян, условия культивирования и сбора урожая являются также важными аспектами качества лекарственного растительного сырья и могут влиять на постоянство качества готового лекарственного средства. Рекомендации по соответствующей системе обеспечения качества для надлежащей практики выращивания и сбора приведены в ТКП 450.
Настоящее приложение распространяется на лекарственные средства из растительного сырья.
Таблица 7.1 – Применение правил GMP к лекарственным средствам из растительного сырья
|
Виды работ |
Надлежащая практика выращивания и сбора (ТКП 450) |
Часть 21) ТКП 030 |
Часть 11) ТКП 030 |
|
Культивирование и сбор растений, водорослей, грибов и лишайников, сбор эксудатов |
|
|
|
|
Резка и сушка растений, водорослей, грибов, лишайников и эксудатов2) |
|
|
|
|
Вытяжка (отжим) из растений и перегонка3) |
|
|
|
|
Измельчение, обработка экссудатов, экстрагирование из растений, фракционирование, очистка, концентрирование или ферментация растительного сырья |
|
|
|
|
Дальнейшая обработка для получения лекарственного средства в определенной лекарственной форме, включая стадию упаковывания |
|
|
|
|
1) Классификация сырья растительного происхождения с точки зрения GMP зависит от его использования, определенного производителем лекарственного средства. Продукция может быть классифицирована как лекарственное растительное сырье, промежуточная или готовая продукция. Обеспечение надлежащей классификации по GMP является обязанностью производителя лекарственного средства. 2) Производитель лекарственного средства должен гарантировать, что все стадии осуществляются в соответствии с регистрационным досье. Для стадий, которые осуществляются в полевых условиях (что обосновано в регистрационном досье), применимы рекомендации надлежащей практики выращивания и сбора (ТКП 450). GMP применяется к последующим стадиям производства (резки и сушки). 3) В отношении стадий вытяжки (отжима) из растений и перегонки (если необходимо, чтобы эти работы составляли неотъемлемую часть заготовки лекарственного растительного сырья в целях сохранения его качества в рамках утвержденной спецификации), допускается их проведение в полевых условиях, если культивирование осуществляется в соответствии с ТКП 450. Такие условия следует рассматривать как исключение и обосновывать в регистрационном досье. Для работ, осуществляемых в полевых условиях, необходимо обеспечить наличие соответствующей документации, контроль и валидацию согласно принципам GMP. Регуляторные уполномоченные органы могут проводить инспектирование таких работ с целью оценки соответствия GMP. | |||
Помещения и оборудование
Зоны хранения
1 Лекарственное растительное сырье следует хранить в отдельных помещениях (зонах). Эти помещения (зоны) должны быть защищены от проникновения в них насекомых и животных, особенно грызунов. Должны быть приняты эффективные меры по предотвращению распространения любых животных и микроорганизмов, приносимых вместе с растительным сырьем, для предотвращения ферментации или роста плесени, а также перекрестной контаминации. Следует использовать отдельные закрытые помещения (зоны) для поступающего растительного сырья (карантин) и растительного сырья, разрешенного для использования.
2 Помещения хранения должны быть хорошо проветриваемыми (подвергающиеся вентиляции); лекарственное растительное сырье следует размещать таким образом, чтобы обеспечить свободную циркуляцию воздуха.
3 Особое внимание следует уделять чистоте и надлежащему обслуживанию помещений (зон) хранения, особенно там, где образуется пыль.
4 Для хранения лекарственного растительного сырья, готовой продукции могут требоваться особые условия в отношении влажности, температуры и защиты от света; такие условия следует обеспечивать и контролировать.
Производственная зона
5 Во время отбора проб, взвешивания, смешивания и других технологических операций с растительным сырьем, сопровождающихся пылеобразованием, необходимо принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестной контаминации (например, удаление пыли, использование специальных помещений и т.п.)
Оборудование
6 Оборудование, фильтрующие материалы и т.д., используемые в производственном процессе, должны быть совместимы с растворителем, используемым для экстракции, для предотвращения взаимодействия или нежелательной абсорбции действующих веществ, что может повлиять на качество продукции.
Документация
Спецификации на исходное сырье
7 Производители лекарственных средств из растительного сырья должны гарантировать, что используется только исходное сырье растительного происхождения, которые произведено в соответствии с GMP и регистрационным досье. Следует иметь в наличии необходимую документацию относительно аудитов поставщиков исходного сырья растительного происхождения, проведенных либо самим производителем лекарственного средства, либо по его поручению. Результаты аудитов являются основанием для выбора исходного сырья соответствующего качества. Производитель должен гарантировать, что поставщики растительного сырья (продукта) осуществляют деятельность в соответствии с требованиями ТКП 450.
8 Помимо требований, предусмотренных в разделе 4 части 1 настоящего технического кодекса, спецификации на растительное сырье (продукты) должны содержать:
научное (ботаническое) название растения в соответствии с бинарной системой (род, вид, подвид/разновидность, при необходимости, классификатора (например, «Классификатор растений и животных» Карла Линнея); при необходимости также следует включать другую соответствующую информацию, такую как название сорта и хемотипическую разновидность;
подробные данные о происхождении растения (страна или регион произрастания или культивирования, время и способ заготовки, данных об использованных пестицидах, возможности радиоактивного загрязнения и т.д.);
сведения об используемых растениях и (или) части(ях);
информацию о способе сушки, если используют высушенные растения;
описание растительного сырья, а также данные его макро-и микроскопического исследований;
сведения о необходимых испытаниях на подлинность, включая при необходимости испытания на подлинность для компонентов с известной терапевтической активностью или маркеров. Если растительное сырье можно фальсифицировать (подменить), то необходимы специфические дифференциальные тесты. Для определения подлинности в распоряжении должен быть стандартный аутентичный образец;
содержание влаги в лекарственном растительном сырье, определяемой согласно Государственной Фармакопее Республики Беларусь или другой соответствующей фармакопее;
методики количественного определения компонентов с известной терапевтической активностью или, если необходимо, маркеров;
методы, пригодные для определения возможной контаминации пестицидами и допускаемые предельные значения согласно Государственной Фармакопее Республики Беларусь или другой соответствующей фармакопее или, при отсутствии в фармакопее, соответствующих валидированных методов, если не обосновано иное;
методики испытаний для определения грибковой и/или микробной контаминации, включая афлатоксины, другие микотоксины и инвазию паразитами, а также допустимые их пределы значения (при необходимости);
методики испытаний на наличие тяжелых металлов, а также на возможные другие посторонние примеси;
методики испытаний на наличие инородных материалов (при необходимости);
любые другие дополнительные испытания согласно Государственной Фармакопее Республики Беларусь или другой соответствующей фармакопее или согласно частной монографии.
Любую обработку, проведенную для снижения грибковой/микробной контаминации или иной инвазии, следует оформлять документально. Необходимо иметь в распоряжении спецификации и методики, которые должны включать подробные сведения о процессе обработки и испытаниях, а также допустимые пределы контаминации.
Технологические инструкции
9 В технологических инструкциях должны быть описаны различные операции, осуществляемые с растительным сырьем, такие, как очистка, сушка, измельчение и просеивание, а также данные о продолжительности и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов или частиц.
10 Письменные инструкции и протоколы должны гарантировать, что каждая упаковка растительного сырья проверена с целью выявления любой фальсификации/подмены или наличия инородных материалов (кусочки металла или стекла, остатки тел (частей) животных или их экскременты, камни, песок и т.д.) либо наличия признаков гниения.
11 В технологических инструкциях должны быть описаны операции по просеиванию или другим методам удаления инородных материалов и соответствующие процедуры очистки/отбора материала растительного сырья перед его хранением в качестве разрешенного растительного сырья или перед началом производства.
12 Инструкции по производству лекарственных средств должны включать подробные сведения о растворителе, продолжительности и температуре экстрагирования, информацию о любых стадиях концентрирования и используемых способах.
Контроль качества
Отбор проб
13 Поскольку растительное сырье по своей природе является неоднородным, отбор проб должен осуществляться с особой тщательностью специально обученным персоналом. Подлинность каждой серии растительного сырья должна быть подтверждена отдельным документом.
14 Необходимо иметь стандартный образец растительного сырья, особенно в тех случаях, когда оно не описано в Государственной Фармакопее Республики Беларусь или другой соответствующей фармакопее. Если используют порошок, то необходимо иметь образцы неизмельченного растительного сырья.
15 Персонал отдела контроля качества должен иметь навыки и опыт специфической экспертизы растительного сырья, лекарственных средств для проведения испытаний на подлинность и наличие примесей, выявления в полученном сырье роста грибов, заражения паразитами, выявления неоднородности сырья и т.п.
16 Подлинность и качество растительного сырья и лекарственных средств из растительного сырья следует определять согласно требованиям ТКП 451 и ТКП 454 и спецификациям на лекарственные средства из растительного сырья, а также, если необходимо, в соответствии с Государственной Фармакопеей Республики Беларусь или другой соответствующей фармакопеей.