Приложение 3

(обязательное)

Производство радиоактивных лекарственных средств (радиофармацевтических лекарственных средств)

Принцип

Производство радиофармацевтических лекарственных средств должно осуществляться в соответствии с принципами, которые приведены в частях 1 и 2 настоящего технического кодекса. Настоящее приложение посвящено некоторым особенностям, которые являются специфическими для радиофармацевтических лекарственных средств.

i) Настоящее приложение не распространяется на изготовление радиофармацевтических лекарственных средств в аптеках с помощью радионуклидных генераторов и специальных комплектов. Изготовление радиофармацевтических лекарственных средств должно осуществляться при наличии лицензии на фармацевтическую деятельность и должно отвечать требованиям законодательства Республики Беларусь;

ii) Согласно правилам и нормам противорадиационной защиты должно быть гарантировано, что любая экспозиция, которая осуществляется в медицинских целях, относится к ответственности медицинских работников. Во время применения диагностических и терапевтических методов ядерной медицины необходимо обеспечить наличие специалиста по медицинской физике;

iii) Настоящее приложение также применяется для радиофармацевтических лекарственных средств, используемых в клинических испытаниях;

iv) Транспортировка радиофармацевтических лекарственных средств регулируется Международным агентством по атомной энергии (МАГАТЭ) и требованиями противорадиационной защиты;

v) Признано, что существуют приемлемые методы, отличные от изложенных в настоящем приложении, которые могут быть использованы для достижения принципов обеспечения качества. Другие методы должны быть валидированные и гарантировать уровень качества, как минимум эквивалентный установленному настоящим приложением.

Введение

1 Производство радиофармацевтических лекарственных средств и обращение с ними потенциально опасны. Уровень риска зависит, в частности, от типов ионизирующего излучения, энергии излучения и периодов полураспада радиоактивных изотопов. Особое внимание необходимо уделять предотвращению перекрестной контаминации, удерживанию радионуклидных контаминантов и обезвреживанию отходов.

2 Учитывая короткий период полураспада, некоторые радиофармацевтические лекарственные средства разрешают для выпуска до завершения определенных испытаний по контролю качества. В таком случае очень важны точное и подробное описание всей процедуры выпуска для продажи, которая охватывает распределение ответственности задействованного в процессе персонала и непрерывную оценку эффективности системы обеспечения качества.

3 Действие настоящего приложения распространяется на процедуры производства и контроля качества при промышленном производстве лекарственных средств следующих типов (см. также таблицу 3.1):

• радиофармацевтические лекарственные средства;

• радиофармацевтические лекарственные средства, излучающие позитроны (РЕТ);

• радиоактивные прекурсоры для производства радиофармацевтических лекарственных средств;

• генераторы радионуклидов.

4 Производители готовых радиофармацевтических лекарственных средств должны описать и оценить этапы производства АФИ и готовых лекарственных средств в соответствии с тем, какую часть настоящего технического кодекса следует применять (1 или 2) для конкретных процессов/этапов производства.

5 Приготовление радиофармацевтических лекарственных средств требует соблюдения правил противорадиационной защиты.

6 Радиофармацевтические лекарственные средства для парентерального применения должны отвечать требованиям по стерильности парентеральных лекарственных средств, и, в соответствующих случаях, требованиям к условиям асептического производства согласно приложению 1.

7 Спецификации и процедуры контроля качества для наиболее распространенных радиофармацевтических лекарственных средств приведены в Государственной Фармакопее Республики Беларусь или в регистрационном досье.

Таблица 3.1

Тип производства	Без соблюдения требований GMP*	С соблюдением требований частей 2 и 1 (приведены в порядке возрастания ожиданий относительно степени соответствия), включая приложения
Радиофармацевтические лекарственные средства Радиофармацевтические лекарственные средства, излучающие позитроны (РЕТ) Радиоактивные прекурсоры	Производство в реакторах/циклотронах	Химический синтез	Стадии очистки	Обработка, приготовление и отвешивание	Асептическое производство или продукция, подлежащая финишной стерилизации
Генераторы радионуклидов	Производство в реакторах/ циклотронах	Обработка
* Мишень и система передачи от циклотрона к оборудованию синтеза может рассматриваться как первый этап производства АФИ.

Клинические испытания

8 Радиофармацевтические лекарственные средства, предназначенные для использования в клинических испытаниях, как исследуемые, должны в дополнение к этим требованиям производиться с соблюдением принципов, изложенных в приложении 13.

Обеспечение качества

9 Обеспечение качества играет очень важную роль в производстве радиофармацевтических лекарственных средств в связи с их особыми характеристиками, малыми объемами производства, и, при некоторых обстоятельствах, из-за потребности в применении лекарственных средств до окончания всех операций по контролю качества.

10 Как и для всех лекарственных средств, продукция должна быть надежно защищена от контаминации и перекрестной контаминации. Тем не менее, окружающая среда и операторы также должны быть защищены от воздействия радиации. Это означает, что роль эффективной системы обеспечения качества становится крайне важной.

11 Очень важно, чтобы данные, полученные как результат мониторинга помещений и процессов, подлежали тщательному документированию и оценивались. Такая оценка должна быть составной частью процесса выпуска серии.

12 К процессу производства радиофармацевтических лекарственных средств должны быть применены принципы аттестации и валидации, для определения объема работ по аттестации/валидации должен быть применен подход, основанный на анализе рисков, с учетом необходимости совмещения требований GMP и защиты от радиации.

Персонал

13 Все производственные операции должны выполняться персоналом, имеющим дополнительные знания по защите от радиации. Персонал, задействованный в производстве, контроле качества и выпуске радиофармацевтических лекарственных средств должен пройти соответствующее обучение специфическим аспектам системы менеджмента качества радиофармацевтических лекарственных средств. Уполномоченное лицо должно нести полную ответственность за выпуск серии.

14 Весь персонал (включая занятый очисткой и обслуживанием), работающий в зонах, где производится радиоактивная продукция, должен пройти дополнительное обучение, специальное для этих категорий операций и продукции.

15 В случаях, если в производственных зонах выполняются исследования, персонал, проводящий исследования, должен получить необходимые знания по вопросам GMP, при этом одной из функций обеспечения качества в таком случае является обзор и согласование исследовательской деятельности для гарантирования того, что такая деятельность не представляет какой-либо опасности для производства радиофармацевтических лекарственных средств.

Помещения и оборудование

Общие положения

16 Радиоактивную продукцию следует производить в контролируемых (производственная среда и радиация) зонах. Все этапы производственного процесса необходимо осуществлять в изолированных зонах, предназначенных только для производства радиофармацевтических лекарственных средств.

17 Должны быть установлены и приняты меры для предотвращения перекрестной контаминации от персонала, материалов, радионуклидов и т.п. Закрытое или удерживающее продукцию от распространения по рабочей зоне оборудование должно использоваться во всех возможных случаях. При использовании оборудования открытого типа или при открывании оборудования должны использоваться меры для минимизации риска контаминации. Оценка риска должна продемонстрировать, что ожидаемый уровень чистоты окружающей среды соответствует требованиям к производимой продукции.

18 Доступ к производственным зонам должен быть организован через помещения переодевания, вход туда должен быть запрещен для персонала, который не имеет разрешения на доступ.

19 Рабочие места и их окружающая среда должны подлежать мониторингу уровня радиации, количества частиц и микробиологическому мониторингу, как установлено в ходе аттестации эксплуатации (PQ).

20 Должны выполняться программы профилактического технического обслуживания, калибровки и аттестации для гарантирования того, что все помещения и оборудование, используемые в производстве радиофармацевтических лекарственных средств, пригодны и аттестованы. Такие операции должны выполняться компетентным персоналом, записи и протоколы таких действий должны сохраняться.

21 С целью предотвращения распространения радиоактивной контаминации внутри производственной зоны должны быть приняты меры предосторожности. Должны быть в наличии соответствующие средства проверки для детектирования любой радиоактивной контаминации, при этом могут использоваться как прямые методы – детекторы радиации, так и косвенные – отбор проб способом мазков на регулярной основе.

22 Оборудование должно быть сконструировано таким образом, чтобы поверхности, контактирующие с ней, не вступали в химические реакции, не выделяли химических веществ, не абсорбировали химические вещества из обрабатываемой продукции, и не оказывали, таким образом, влияния на качество радиофармацевтических лекарственных средств.

23 Рециркуляция воздуха, забираемого из зон, где проводится работа с радиоактивной продукцией, не должна применяться за исключением обоснованных случаев. Вытяжные системы должны быть спроектированы таким образом, чтобы предотвратить контаминацию окружающей среды радиоактивными частицами и газами, должны быть приняты соответствующие меры для предотвращения контаминации производственных зон частицами и микроорганизмами.

24 Для предотвращения распространения радиоактивных частиц может быть необходимым, чтобы там, где находится открытая продукция, давление воздуха было ниже, чем в окружающих зонах. При этом все же необходимо защищать продукцию от контаминации из окружающей среды. Этого можно достичь, например, применением барьерной технологии или воздушных шлюзов, работающих по принципу каскада давления.

Производство стерильных радиофармацевтических лекарственных средств

25 Стерильные радиофармацевтические лекарственные средства могут быть разделены на те, которые производятся по асептической технологии, и те, которые стерилизуются в первичной упаковке. Производственный участок должен обеспечивать должный уровень чистоты, подходящий для осуществляемых операций. Для производства стерильной продукции рабочая зона, в которой продукция или контейнеры могут быть подвержены воздействию окружающей среды, должна отвечать требованиям к чистоте, приведенным в приложении 1.

26 Для производства радиофармацевтических лекарственных средств может применяться оценка рисков для определения перепадов давления воздуха, направлений потоков воздуха и его качества.

27 В случае использования закрытых и автоматизированных систем (химический синтез, очистка, стерилизующая фильтрация в линии) достаточным является обеспечение окружающей среды по крайней мере класса С (обычная камера для работы с высокоактивными веществами). Камеры для работы с высокоактивными веществами, когда они закрыты, должны обеспечивать высокий уровень чистоты воздуха, с фильтрацией поступающего воздуха. Асептические операции должны выполняться в зонах класса А.

28 Перед началом производственного процесса монтаж простерилизованного оборудования и материалов, используемых в ходе производственного процесса (трубопроводы, простерилизованные фильтры, подключение стерильно закрытых и запечатанных флаконов к запечатанным линиям подачи жидкостей) должно осуществляться в асептических условиях.

Документация

29 Все документы, касающиеся производства радиофармацевтических лекарственных средств, должны быть разработаны, согласованы, утверждены и распространены в соответствии с документированными процедурами.

30 Должны быть в наличии документированные спецификации для исходных и упаковочных материалов и материалов, используемых для маркировки, критической промежуточной продукции и готовых радиофармацевтических лекарственных средств. Спецификации также должны быть в наличии для любых критических материалов, используемых в процессе производства, таких как вспомогательные материалы, которые могут использоваться в ходе процесса, уплотнители, стерильные фильтрационные комплекты, которые могут критически влиять на качество.

31 Для радиофармацевтических лекарственных средств должны быть установлены критерии приемлемости, включая критерии выпуска серии и спецификации в течение срока годности (примеры: химическая идентичность изотопа, концентрация радиоактивного компонента, чистота, специфическая активность).

32 Записи по эксплуатации основного оборудования, очистке, санитарной обработке или стерилизации и техническому обслуживанию должны содержать наименование продукции и номер серии там, где это необходимо, в дополнение к дате, времени и подписям лиц, которые участвовали в этой деятельности.

33 Записи должны храниться в течение не менее трех лет, если иное не установлено законодательством.

Производство

34 Производство различной радиоактивной продукции в той же рабочей зоне (камера для работы с высокоактивными веществами, камера с однонаправленным потоком воздуха) не должно происходить одновременно с целью минимизации риска перекрестной контаминации радиоактивными веществами или перепутывания.

35 Особое внимание следует уделять валидации, включая валидацию компьютеризированных систем, которая должна быть выполнена в соответствии с приложением 11. Новые процессы производства должны пройти перспективную валидацию.

36 Критические параметры, как правило, должны быть идентифицированы в начале или в процессе валидации, при этом должны быть определены диапазоны допусков, обеспечивающих воспроизводимость процессов.

37 Испытания мембранных фильтров на целостность должны выполняться для продукции, производство которой осуществляется по асептической технологии, при этом должны учитываться потребности защиты от радиации и поддержания стерильности фильтра.

38 С учетом радиационного облучения приемлемо маркирование контейнеров первичной упаковки до начала операций по производству. На пустые стерильно укупоренные контейнеры может быть нанесена маркировка с частичной информацией до наполнения, с обеспечением отсутствия влияния такой операции на стерильность контейнеров и на возможность визуального контроля наполненных флаконов.

Контроль качества

39 Некоторые радиофармацевтические лекарственные средства могут быть выпущены и применяться на основе оценки документации, касающейся производства серии, до завершения всех химических и микробиологических испытаний. Выпуск в реализацию радиофармацевтической продукции может происходить в два или более этапов, до и после завершения испытаний:

a) оценка определенным лицом записей о производстве серии, которые должны охватывать условия производства и уже осуществленные испытания, до выдачи разрешения на транспортировку радиофармацевтической продукции в статусе карантина до клинического учреждения;

б) оценка результатов окончательных испытаний с подтверждением, что все отклонения от нормального процесса задокументированы, оценены и приняты до документального подтверждения соответствия серии Уполномоченным лицом. В случае если некоторые результаты испытаний недоступны до момента использования продукции, Уполномоченное лицо должно условно выпустить продукцию до начала ее использования, и окончательно документального подтвердить ее соответствие после получения всех результатов испытаний.

40 Большинство радиофармацевтических лекарственных средств предназначены для использования в течение очень коротких промежутков времени, что обусловлено коротким периодом полураспада радиоактивных изотопов, поэтому должен быть четко установлен срок годности.

41 Радиофармацевтические лекарственные средства, содержащие радионуклиды с большим периодом полураспада, должны быть испытаны для подтверждения их соответствия критериям приемлемости до выпуска Уполномоченным лицом.

42 Перед проведением испытаний образцы могут храниться для обеспечения достаточного снижения радиоактивности. Все испытания, включая испытания на стерильность, должны быть выполнены как можно быстрее.

43 Должны быть в наличии документированные процедуры, детально описывающие оценку производственных данных и результатов испытаний, которые должны быть рассмотрены до отгрузки серии.

44 Продукция, не соответствующая критериям приемлемости, должна быть отклонена. При переработке материалов должны использоваться заранее разработанные процедуры, готовая продукция должна соответствовать критериям приемлемости перед выпуском. Возвращенная продукция не может быть переработана, и должна сохраняться как радиоактивные отходы.

45 Процедура также должна описывать меры, которые следует принять Уполномоченному лицу в случае получения неудовлетворительных результатов контроля (OOS – Out-of-Specification) после отгрузки продукции, но до истечения срока ее годности. Такие случаи должны быть расследованы, и для недопущения повторения подобных ситуаций в будущем должны быть выполнены необходимые корректирующие и предупреждающие действия. Этот процесс должен быть задокументирован.

46 В случае необходимости ответственным лицам организации здравоохранения, на базе которой проводятся клинические испытания, должна быть предоставлена необходимая информация. Для этого должна быть в наличии функционирующая система, обеспечивающая прослеживаемость информации о радиофармацевтических лекарственных средствах.

47 Должна быть в наличии система подтверждения качества исходных материалов. Процедура утверждения поставщиков должна включать оценку, которая дает соответствующие гарантии того, что материалы постоянно соответствуют требованиям спецификаций. Исходные и упаковочные материалы, а также критические вспомогательные материалы, которые могут использоваться в ходе процесса, должны закупаться у утвержденных поставщиков.

Контрольные и архивные образцы

48 Для радиофармацевтических лекарственных средств должны храниться образцы в достаточном количестве из каждой серии готовой или промежуточной продукции минимум шесть месяцев после окончания срока годности готовой продукции, если иное не доказано с использованием управления рисками.

49 Образцы исходных материалов, используемые в производственном процессе, кроме растворителей, газов или воды, должны храниться не менее двух лет после выпуска продукции. Этот период может быть сокращен, если период стабильности материалов, приведенный в соответствующей спецификации, короче.

50 По согласованию с регуляторным органом могут быть определены другие условия по отбору проб и архивному хранению исходных материалов и продукции, производимой индивидуально или в малых количествах, или если хранение образцов может вызвать особые проблемы.

Реализация

51 Для радиофармацевтических лекарственных средств допускается реализация готовой продукции в контролируемых условиях до получения результатов всех требуемых испытаний. При этом должно быть гарантировано, что такая продукция не может быть использована в организации здравоохранения до получения удовлетворительных результатов испытаний и оценки их ответственным лицом.