Приложение 2

(обязательное)

Производство биологических (в том числе иммунобиологических) лекарственных средств

Область применения

Способы, используемые при производстве биологических лекарственных средств, являются критическим фактором, определяющим соответствующий регуляторный контроль. Поэтому биологические лекарственные средства могут быть определены как таковые по способам производства. Действие настоящего приложения распространяется на биологические лекарственные средства, включая: вакцины, иммунные сыворотки, антигены, гормоны, цитокины, энзимы и другие продукты ферментации (в том числе моноклональные антитела и лекарственные средства, получаемые по технологии рекомбинантной ДНК), произведенные с помощью указанных ниже способов:

а) культивированием микроорганизмов за исключением получения по технологии рекомбинантной ДНК;

b) культивированием микроорганизмов и клеток, включая получение по технологиям рекомбинантной ДНК или гибридомы;

c) экстракцией из биологических тканей;

d) репродукцией живых агентов в эмбрионах или животных.

Не все положения настоящего приложения необходимо применять к продукции, получаемой способом а).

Примечание – При составлении этих правил были учтены общие требования к организации производства и контрольных лабораторий, выдвинутые ВОЗ.

Настоящее приложение не содержит детальных требований к специфическим классам биологических лекарственных средств. Следовательно, необходимо также учитывать требования других руководств, изданных СРМР и/или ICH, например, руководства по моноклональным антителам и руководства по препаратам, получаемым по технологии рекомбинантной ДНК, которые содержатся в [15].

Принцип

Производство биологических лекарственных средств имеет определенные специфические черты, вытекающие из природы продукции и характера процессов. Характер производства, контроля и применения биологических лекарственных средств требует некоторых особых мер предосторожности.

В отличие от обычных лекарственных средств, которые производят с использованием химических и физических технологий с высокой степенью постоянства, производство биологических лекарственных средств связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция веществ из живых организмов. Этим биологическим процессам присуща изменчивость, поэтому диапазон и характер сопутствующих продуктов варьирует. Более того, материалы, используемые в процессах культивирования, сами являются хорошей питательной средой для роста контаминирующих микроорганизмов.

Контроль биологических лекарственных средств, как правило, связан с биологическими методиками испытаний, которые более вариабельны, чем физико-химические определения. Поэтому в производстве биологических лекарственных средств большое значение имеет контроль в процессе производства.

Персонал

1 Весь персонал (включая сотрудников, проводящих очистку, техническое обслуживание и контроль качества), работающий в зонах, в которых производят биологические лекарственные средства, должен пройти дополнительное обучение, учитывающее специфику производимой продукции и работы с ней. Персоналу должна быть предоставлена соответствующая информация; он должен пройти подготовку по гигиене и микробиологии.

2 Лица, ответственные за технологический процесс и контроль качества, должны иметь адекватную подготовку по соответствующим научным дисциплинам, таким как бактериология, биология, биометрия, химия, медицина, фармация, фармакология, вирусология, иммунология и ветеринария, а также достаточный практический опыт, позволяющий им управлять тем процессом, к которому они имеют отношение.

3 Для гарантирования безопасности продукции должен быть принят во внимание иммунологический статус персонала. Все сотрудники, занятые в технологическом процессе, обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными (включая инспекторов), при необходимости должны быть вакцинированы соответствующими специфическими вакцинами и должны проходить регулярные медицинские осмотры. Отдельно от очевидной проблемы риска для персонала подвергнуться влиянию инфицирующих агентов, действию сильных токсинов или аллергенов, необходимо предотвращать риск контаминации произведенной серии инфицирующими агентами. Как правило, в производственные зоны не следует допускать посетителей.

4 Сотрудники с любыми изменениями в иммунологическом статусе, которые могут неблагоприятно повлиять на качество продукции, должны прекратить работу в производственной зоне. В производстве БЦЖ-вакцины и туберкулина могут быть задействованы только те сотрудники, которых тщательно контролируют путем регулярных проверок иммунологического статуса или рентгенографии грудной клетки.

5 В течение рабочего дня персонал из зон, где на него возможно воздействие живых организмов или животных, не должен заходить в зоны, где работают с другой продукцией или другими организмами. Если эти перемещения неизбежны, то персонал, занятый в таком производстве, должен следовать четко установленным процедурам по деконтаминации, включая смену одежды и обуви и при необходимости принятие душа.

Помещения и оборудование

6 Степень контроля окружающей среды в отношении контаминации частицами и микроорганизмами в производственных помещениях должна быть соответственной виду продукции и этапу технологического процесса с учетом уровня контаминации исходных материалов и риска для готовой продукции.

7 Риск перекрестной контаминации между биологическими лекарственными средствами, особенно на тех стадиях, когда используются живые организмы, может потребовать дополнительных мер предосторожности, касающихся технических средств и оборудования, таких как использование специально предназначенных технических средств и оборудования, производство на основании принципа проведения кампаний и применение закрытых систем. Уровень разделения, необходимый для предотвращения перекрестной контаминации, определяется природой продукции, а также используемым оборудованием.

8 В принципе, специально предназначенные технические средства необходимы для производства БЦЖ-вакцины и при работе с живыми организмами, используемыми в производстве туберкулина.

9 Специально предназначенные технические средства необходимо использовать при работе с Bacillus anthracis, Clostridium botulinum и Clostridium tetani до завершения процесса инактивации.

10 Производство на основании принципа проведения кампаний может быть применимо для других спорообразующих организмов при условии, что технические средства специально предназначены для этой группы лекарственных средств и только один вид продукции производится в любой текущий момент времени.

11 Одновременное производство разных лекарственных средств в одной зоне с использованием закрытых систем биореакторов может быть допустимо только для моноклональных антител и лекарственных средств, производимых по технологии рекомбинантной ДНК.

12 Технологические этапы, следующие после сбора культуры, можно осуществлять одновременно в одной и той же производственной зоне при условии, что приняты адекватные меры предосторожности, предотвращающие перекрестную контаминацию. Для инактивированных вакцин и токсинов такую параллельную обработку следует осуществлять только после инактивации культуры или после детоксикации.

13 Работу со стерильной продукцией необходимо вести в зонах с повышенным давлением, но в особых зонах в точках локализации патогенных микроорганизмов должно быть пониженное давление, применяемое в целях изоляции.

Если для работы в асептических условиях с патогенными микроорганизмами используются зоны с пониженным давлением или безопасные боксы, то они должны находиться внутри стерильной зоны с повышенным давлением.

14 В производственных зонах для фильтрации воздуха должны быть специальные установки; не допускается рециркуляция воздуха из зон, где работают с живыми патогенными организмами.

15 Расположение и планировка производственных зон и оборудования должны позволять проводить эффективную очистку и деконтаминацию (например, фумигацию). Адекватность процедур очистки и деконтаминации должна быть валидирована.

16 Оборудование, используемое для работы с живыми организмами, должно быть сконструировано так, чтобы поддерживать культуры в чистом виде; должна быть исключена контаминация от внешних источников во время работы.

17 Системы трубопроводов, вентилей и вентиляционных фильтров необходимо конструировать надлежащим образом для облегчения очистки и стерилизации. Предпочтительно использование систем «очистка на месте» и «стерилизация на месте». Вентили на ферментационных сосудах должны быть приспособлены для полной стерилизации паром. Необходимо, чтобы воздушные фильтры были гидрофобными, а срок их службы был подтвержден валидацией.

18 Первичную изоляцию следует конструировать и испытывать так, чтобы можно было продемонстрировать отсутствие риска утечки.

19 Стоки, которые могут содержать патогенные микроорганизмы, необходимо эффективно обеззараживать.

20 Из-за вариабельности биологических лекарственных средств или процессов во время технологического процесса может возникнуть необходимость измерять или взвешивать некоторые добавки или ингредиенты (например, буферы). В этих случаях допускается хранение небольших запасов таких веществ в производственной зоне.

Животные: помещения и уход

21 Животных используют для производства большого количества биологических лекарственных средств, например: полиомиелитной вакцины (обезьяны), змеиных противоядий (лошади и козы), антирабических вакцин (кролики, мыши и хомяки) и сывороточного гонадотропина (лошади). Кроме того, животные могут быть также использованы при контроле качества многих сывороток и вакцин, например: коклюшной вакцины (мыши), пирогенности (кролики), БЦЖ вакцины (морские свинки).

22 Помещения для животных, используемых при производстве и контроле биологических лекарственных средств, должны быть отделены от зон производства и контроля. Состояние здоровья животных, из которых получают исходные материалы, и тех, которых используют для контроля качества и испытаний на безопасность, необходимо контролировать и протоколировать. Персонал, работающий в таких зонах, должен быть обеспечен специальной одеждой и средствами для переодевания. При использовании обезьян для производства или контроля качества биологических лекарственных средств необходимо учитывать особые требования.

Документация

23 При необходимости спецификации на биологические исходные материалы должны быть дополнены документацией об источнике, происхождении, способе производства и применяемом контроле, особенно о микробиологическом контроле.

24 Как правило, должны быть спецификации на промежуточную продукцию и на нерасфасованные биологические лекарственные средства.

Технологический процесс

Исходные материалы

25 Источник, происхождение и пригодность исходных материалов должны быть четко установлены. Если необходимые испытания занимают много времени, то допускается начать обработку исходных материалов до получения результатов этих испытаний. В таких случаях выдача разрешения на выпуск готовой продукции зависит от удовлетворительных результатов этих испытаний.

26 Если требуется стерилизация исходных материалов, ее необходимо осуществлять, при возможности, термическим способом. При необходимости для инактивации биологических объектов также могут применяться и другие подходящие способы (например, облучение).

Посевная культура и система банка клеток

27 Чтобы предотвратить нежелательное изменение свойств, которое может быть результатом частых пересевов или многократных воспроизведений, производство биологических лекарственных средств, получаемых из микробных культур, клеточных культур или размножением в эмбрионах и животных, должно основываться на системе главной и рабочей посевных культур и/или банках клеток.

28 Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток и готовой продукцией должно быть постоянным и соответствовать регистрационному досье. Масштабирование процесса не должно изменять это фундаментальное соотношение.

29 Посевные культуры и банки клеток должны быть адекватно охарактеризованы и испытаны на наличие контаминантов. Их пригодность для использования должна быть впоследствии продемонстрирована стабильностью характеристик и качеством последующих серий продукции. Посевные культуры и банки клеток необходимо создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации или изменения.

30 Создание посевной культуры или банка клеток требуется осуществлять в контролируемой соответствующим образом окружающей среде для защиты посевной культуры или банка клеток и, при необходимости, работающего с ними персонала. Во время создания посевной культуры или банка клеток не допускается одновременно работать в той же зоне или тем же сотрудникам с другими живыми или инфицирующими объектами (например, вирусами, клеточными линиями или клеточными штаммами).

31 Доказательство стабильности и воспроизводимости посевных культур или банков клеток необходимо документировать. Контейнеры для хранения должны быть герметично закрыты и четко маркированы; их следует содержать при соответствующей температуре. Необходимо тщательно вести опись. Температуру хранения следует постоянно регистрировать в холодильных установках и должным образом контролировать в жидком азоте. Любое отклонение от установленных пределов и любые предпринятые корректирующие действия необходимо протоколировать.

32 Только уполномоченному на это персоналу разрешается работать с материалом и эту работу следует выполнять под наблюдением ответственного лица. Допуск к хранящемуся материалу необходимо контролировать. Различные посевные культуры или банки клеток следует хранить таким образом, чтобы избежать перепутывания или перекрестной контаминации. Желательно разделять посевные культуры и банки клеток и хранить части в разных местах, чтобы свести к минимуму риск их полной потери.

33 Все контейнеры главного и рабочего банков клеток требуют одинакового обращения во время хранения. Однажды взятый из хранения контейнер не следует возвращать в запас.

Принципы работы

34 Необходимо доказать, что питательная среда способна обеспечивать рост.

35 Добавление веществ или культур в ферментеры или другие сосуды, а также отбор проб необходимо осуществлять в тщательно контролируемых условиях, чтобы обеспечить отсутствие контаминации. Следует убедиться, что во время добавления или отбора проб сосуды соединены правильно.

36 Центрифугирование и смешивание лекарственных средств может приводить к образованию аэрозолей, поэтому необходима изоляция таких действий во избежание переноса живых микроорганизмов.

37 Если возможно, среду следует стерилизовать на месте. При возможности, следует использовать находящиеся на линии стерилизующие фильтры для обычного добавления в ферментеры газов, сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т.д.

38 Должно быть уделено особое внимание валидации любого необходимого процесса удаления или инактивации вирусов.

39 Если инактивация вирусов или процесс удаления выполняются во время производства, необходимо принимать меры во избежание риска повторной контаминации обработанной продукции еще необработанной продукцией.

40 Для хроматографии используется самое разнообразное оборудование; как правило, такое оборудование должно быть специально предназначено для очистки одного вида продукции и его следует подвергать стерилизации или санитарной обработке между производством серий. Использование одного и того же оборудования на различных стадиях технологического процесса не допустимо. Должны быть установлены критерии приемлемости, срок использования и метод санитарной обработки или стерилизации колонок.

Контроль качества

41 Контроль в процессе производства играет особенно важную роль в обеспечении постоянства качества биологических лекарственных средств. Те виды контроля, которые являются критическими для качества (например, контроль удаления вирусов), но которые невозможно осуществить по отношению к готовой продукции, следует выполнять на соответствующей стадии технологического процесса.

42 Может быть необходимо сохранение образцов промежуточной продукции в достаточных количествах и при соответствующих условиях хранения, позволяющих повторить контроль серии или подтвердить его результаты.

43 Для определенных технологических процессов, например, ферментации, необходим постоянный контроль. Данные такого контроля должны составлять часть протокола серии.

44 При использовании непрерывной культуры особое внимание следует уделять требованиям контроля качества, вытекающим из данного способа производства.