17.7 Работа с рекламациями и отзывами

17.70 Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковыванием и перемаркированием промежуточной продукции или АФИ, должны вести протоколы всех поступивших рекламаций и отзывов в соответствии с разделом 15.

17.71 При необходимости эти лица и организации вместе с первоначальным производителем продукции должны рассмотреть рекламацию для принятия решения о дальнейших действиях, в которых могут участвовать другие потребители, получавшие эту продукцию, уполномоченный орган и другие заинтересованные стороны. Соответствующей стороной должно быть проведено расследование случая рекламации или отзыва, результаты которого оформляются документально.

17.72 Если рекламация касается первоначального производителя продукции, протокол расследования должен содержать любые данные, полученные от этого производителя (включая дату и необходимую информацию).

17.8 Работа по возвратам

17.80 Работа с возвращенной продукцией должна проводиться в соответствии с 14.52. Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковыванием и перемаркированием промежуточной продукции или АФИ, должны вести документацию по возвращенной продукции.

18 Активные фармацевтические ингредиенты, производимые путем культивирования/ферментации

18.1 Общие положения

18.10 В настоящем разделе приведены специальные правила производства и контроля качества АФИ или промежуточной продукции, получаемых путем культивирования или ферментации клеток с использованием природных или рекомбинантных организмов, которые не были в должной мере отражены в предыдущих разделах. Следует обратить внимание на то, что принципы ферментации для «классических» процессов получения низкомолекулярных соединений и процессов, использующих рекомбинантные и нерекомбинантные организмы для получения белков и/или полипептидов, одинаковы, хотя при этом уровень контроля этих процессов будет различным. Там, где это имеет значение, в настоящем разделе указывается на эти различия. В целом уровень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, должен быть более строгим, чем контроль над классическими процессами ферментации.

18.11 Термин «биотехнологический процесс» (биопроцесс) относится к использованию клеток или организмов, которые для производства АФИ были получены или модифицированы с использованием рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), гибридомной или какой-либо другой технологии. АФИ, произведенные биотехнологическими методами, обычно представляют собой высокомолекулярные соединения, такие как белки и полипептиды, для которых в этом разделе приведены специфические требования. С использованием технологии рекомбинантной ДНК могут быть также произведены некоторые АФИ с низкими молекулярными массами, например антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля за такими АФИ соответствует правилам, применяемым для классической ферментации.

18.12 Термин «классическая ферментация» относится к процессам, использующим для производства АФИ микроорганизмы, существующие в природе и/или модифицированные традиционными методами (например, радиацией, химическим мутагенезом). АФИ, получаемые методом «классической ферментации», обычно являются низкомолекулярными соединениями, такими как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.

18.13 Получение АФИ и промежуточной продукции из культуры клеток или методом ферментации включает в себя такие биологические процессы, как культивирование клеток или экстракция и очистка веществ из живых организмов. Следует обратить внимание на то, что могут существовать и дополнительные стадии (например, физико-химическая модификация), которые являются частью технологического процесса. Используемое сырье (питательные среды, компоненты буфера) может обеспечивать возможность роста микробиологических загрязнений. В зависимости от природы, метода приготовления и целей использования АФИ или промежуточной продукции на определенных стадиях производства может потребоваться контроль биологической нагрузки, вирусного загрязнения и/или уровня эндотоксинов в такой продукции.

18.14 Для обеспечения качества АФИ и/или промежуточной продукции на всех стадиях производства должен быть установлен надлежащий контроль. Так как этот раздел начинается со стадии культивирования клеток/ферментации, предыдущие стадии (например, поддержание банка клеток) должны проводиться при наличии надлежащего внутрипроизводственного контроля. Настоящий раздел охватывает процесс культивирования/ферментации клеток с момента, когда из банка клеток поступает емкость с культурой клеток для использования в производстве.

18.15 Для сведения к минимуму риска контаминации следует использовать необходимое оборудование и проводить контроль окружающей среды. Критерии приемлемости для качества и периодичность проведения контроля окружающей среды зависят от стадии технологического процесса и условий производства (открытая, закрытая или изолированная система).

18.16 В целом технологический контроль должен учитывать:

• поддержание в рабочем состоянии рабочего банка клеток (когда это целесообразно);

• правильный посев и рост культуры;

• контроль критических рабочих параметров во время ферментации/ культивирования клеток;

• контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для биотехнологический процесс) и продуктивности;

• процедуры сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, клеточного дебриса и компонентов питательной среды с одновременной защитой промежуточной продукции или АФИ от контаминации (например, микробиологического характера) и потери качества;

• контроль биологической нагрузки и при необходимости уровня эндотоксинов на определенных стадиях производства;

• вопросы защиты от вирусного загрязнения [12].

18.17 При необходимости должно быть показано удаление остатков среды, клеточных белков, других примесей и загрязнений, связанных с технологическим процессом.