9 Самоинспекция

Принцип

Самоинспекция должна проводиться в целях контроля за соблюдением принципов и выполнением правил GMP, а также предложения необходимых предупреждающих и корректирующих действий.

9.1 Помещения, оборудование, документацию, технологический процесс, контроль качества, оптовую реализацию лекарственных средств, вопросы, касающиеся персонала, мероприятия по работе с рекламациями и по отзывам, а также деятельность по самоинспекции следует регулярно исследовать в соответствии с заранее определенной программой для проверки их соответствия принципам обеспечения качества.

9.2 Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенными компетентными лицами из числа сотрудников предприятия. При необходимости может быть проведен независимый аудит экспертами сторонних организаций.

9.3 Проведение всех самоинспекций следует протоколировать. Отчеты должны содержать все наблюдения, сделанные во время инспекций и при необходимости предложения предупреждающих и корректирующих действий. Также должны быть составлены официальные отчеты о действиях, предпринятых вследствие инспекций.

Часть 2 основные требования к фармацевтическим субстанциям, используемым в качестве исходных материалов

1 Введение

Производители лекарственных средств обязаны использовать в качестве исходных материалов только те фармацевтические субстанции (активные фармацевтические ингредиенты), которые были произведены с соблюдением правил GMP для активных фармацевтических ингредиентов, установленной в части 2 настоящего технического кодекса.

1.1 Цель

Назначение правил, изложенных в части 2, связано с предоставлением руководящих указаний относительно GMP при производстве фармацевтических субстанций с соответствующей системой управления качеством. Часть 2 настоящего технического кодекса также предназначена для помощи в обеспечении качества и чистоты фармацевтических субстанций в соответствии с выдвигаемыми к ним требованиями.

В части 2 настоящего технического кодекса под термином «производство» понимают все операции по получению материалов, производству, упаковыванию, переупаковыванию, маркированию, перемаркированию, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск, хранению и распределению фармацевтических субстанций, а также по соответствующим контролям. Положения части 2 настоящего технического кодекса является рекомендациями, которые необходимо выполнять, если не доказано, что они непригодны, модифицированы в любых соответствующих дополнениях к настоящему техническому кодексу или заменены альтернативными решениями, обеспечивающими, по меньшей мере, эквивалентный уровень обеспечения качества.

Настоящий технический кодекс в целом не распространяется на вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве, а также не затрагивает вопросов защиты окружающей природной среды. Контроль, осуществляемый в этом случае, является непосредственной обязанностью производителя и регламентируется в других областях законодательства.

Часть 2 настоящего технического кодекса не предназначена определять требования к регистрации или изменять фармакопейные требования. Она не затрагивает прав компетентных уполномоченных органов устанавливать особенные требования к регистрации/представлению заявок на регистрацию относительно фармацевтических субстанций в контексте получения регистрационных удостоверений/ лицензий на производство. Все обязательства, содержащиеся в регистрационных документах, должны быть выполнены.

1.2 Пояснения относительно области применения

Часть 2 настоящего технического кодекса применяется к производству фармацевтических субстанций, используемых в составе лекарственных средств. Она применяется к производству стерильных фармацевтических субстанций только до момента, непосредственно предшествующего их стерилизации. Процесс стерилизации и обработка стерильных фармацевтических субстанций в асептических условиях не входят в область действия части 2 настоящего технического кодекса, но эти операции следует проводить в соответствии с принципами и правилами GMP, изложенными в части 1 настоящего технического кодекса, а также в приложении 1.

Часть 2 настоящего технического кодекса не распространяется на цельную донорскую кровь и плазму. Однако часть 2 настоящего технического кодекса распространяется на фармацевтические субстанции, получаемые с использованием донорской крови или плазмы в качестве исходных материалов. Правила части 2 не распространяются на лекарственные средства в упаковке «ангро» (bulk-расkaged). Они применяются ко всем другим исходным фармацевтическим субстанциям, которые являются объектом каких-либо ограничений, описанных в приложениях к настоящему техническому кодексу, в частности, в приложениях 2, 3, 6 и 7, где содержатся дополнительные правила для определенных видов фармацевтических субстанций. Приложения в последующем будут пересмотрены, но до тех пор, пока не будет завершен пересмотр, производители могут выбирать либо пользоваться частью 1 относительно основных требований и соответствующими приложениями для отдельных видов лекарственных средств, которые входят в сферу действия этих приложений, либо уже применять часть 2.

Раздел 19 части 2 содержит правила, которые касаются только производства фармацевтических субстанций, используемых при производстве исследуемых лекарственных средств. Однако следует отметить, что в данном случае, несмотря на наличие таких рекомендаций, их соблюдение не является обязательным.

«Исходный материал для АФИ» – это исходное вещество, промежуточная продукция или действующее вещество, которые используют для производства АФИ, и которые как важный фрагмент вводят в структуру активного фармацевтического ингредиента. Исходные материалы для АФИ могут быть товаром – веществом, закупленным по контракту либо торговому соглашению у одного или нескольких поставщиков, либо может производиться самостоятельно. Исходный материал, как правило, имеет конкретные химические свойства и структуру.

Производителю следует разработать и в документальной форме обосновать определение момента, с которого начинается производство АФИ. Для процессов синтеза таким моментом является введение в технологический процесс «исходного материала для АФИ». Для других процессов (например, ферментации, экстракции, очистки и тому подобное) такое обоснование следует разрабатывать для каждого конкретного случая. В таблице 1 приведены руководящие указания относительно момента, когда обычно вводят в процесс исходные материалы для АФИ. Согласно этому, начиная с такого момента, к стадиям производства промежуточной продукции и/или действующего вещества следует применять соответствующие правила GMP. Это касается и валидации критических стадий процесса, влияющих на качество АФИ. Однако следует отметить, что факт выбора производителем определенной стадии, подлежащей валидации, не обязательно означает, что эта стадия является критической. Руководящие указания, приведенные в части 2 настоящего технического кодекса, как правило, следует применять к тем стадиям, которые в таблице 1 выделены серым цветом. Это не означает, что следует выполнять все приведенные в таблице 1 стадии.

Таблица 1 – Применение части 2 настоящего технического кодекса к производству АФИ

Тип производства АФИ	Применение части 2 настоящего технического кодекса на стадиях (выделено серым цветом) производства данного типа
Химический синтез	Производство исходного материала для АФИ	Ввод исходного материала для АФИ в процесс	Производство промежуточной продукции	Выделение и очистка	Физическая обработка и упаковывание
Выделение из источников животного происхождения	Получение (сбор) органов, жидкостей или тканей	Измельчение, смешивание и/или первоначальная обработка	Ввод исходного материала для АФИ в процесс	Выделение и очистка	Физическая обработка и упаковывание
Выделение из источников растительного происхождения	Сбор растений	Измельчение и первоначальная экстракция	Ввод исходного материала для АФИ в процесс	Выделение и очистка	Физическая обработка и упаковывание
Экстракция из растительного сырья	Сбор растений	Измельчение и первоначальная экстракция	―	Дальнейшая экстракция	Физическая обработка и упаковывание
Измельчение растительного сырья	Сбор растений и/или культивирование и сбор	Измельчение (растирание)	―	―	Физическая обработка и упаковывание
Биотехнология: ферментация/ культивирование клеток	Создание главного и рабочего банков клеток	Поддержание рабочего банка клеток	Культивирование клеток и/или ферментация	Выделение и очистка	Физическая обработка и упаковывание
«Классическая» ферментация	Создание банка клеток	Поддержание банка клеток	Ввод клеток в процесс ферментации	Выделение и очистка	Физическая обработка и упаковывание

Жесткость правил GMP при производстве действующего вещества следует повышать по мере продвижения процесса от начальных стадий производства к завершающим стадиям, очистке и упаковыванию. Обработку фармацевтических субстанций с помощью физических методов, таких, как грануляция, нанесение покрытия или физических методов изменения размеров частиц (например, измельчение, микронизация) следует проводить в соответствии с требованиями части 2 настоящего технического кодекса. Часть 2 настоящего технического кодекса по GMP не применяется к стадиям, которые предшествуют введению веществ, определенных как «исходные материалы для производства действующего вещества».

В контексте части 2 настоящего технического кодекса используют термин «активный фармацевтический ингредиент (АФИ)», который следует рассматривать как взаимозаменяемый с термином «фармацевтическая субстанция» («Active Substance»). Термины, употребленные в части 2 настоящего технического кодекса, и определения обозначенных ими понятий (которые приведены в подразделе 2 раздела «Термины и определения») следует применять только в контексте части 2 настоящего технического кодекса. Для некоторых таких же терминов, употребленных в части 1 настоящего технического кодекса и приложениях к нему, приведены определения в подразделе 1 раздела «Термины и определения понятий», следовательно, их следует применять только в контексте части 1 настоящего технического кодекса и приложений.