Адреналин

Стимулирует липолиз для мобилизации жирных кислот, необходимых в качестве энергетических субстратов в условиях острого стресса.

Глюкокортикоиды

Стимулируют липолиз и глюконеогенез из липидов для выработки глюкозы, необходимой в условиях хронического стресса (в частности, длительного голодания).

СТГ

Стимулирует липолиз, переводя организм на преимущественное использование липидов в качестве энергетического субстрата.

Тиреоидные гормоны

Стимулируют липолиз — видимо, непрямым путем, в результате общего повышения интенсивности обменных процессов.

Инсулин

Этот гормон способствует депонированию энергии в виде липидов; с этой целью он:

¾  тормозит липолиз;

¾  тормозит глюконеогенез из липидов;

¾  усиливает липогенез из углеводов.

Отсюда видно, что важнейшая точка приложения гормонов, регулирующих липидный обмен, — липолиз. На него влияют все перечисленные гормоны, причем только инсулин его тормозит, остальные — усиливают.

Поддержание массы жировой ткани

Масса жировой ткани, как главного энергетического депо организма, не должна быть меньше некоего предельного уровня. Особенно это важно для женщин, так как у них должны быть достаточные запасы энергии для вынашивания и вскармливания. За поддержание массы жировой ткани отвечает гормон лептин. Этот гормон:

¾  вырабатывается липоцитами, нагруженными жиром; таким образом, чем больше масса жира, тем больше вырабатывается лептина;

¾  действует на гипоталамус, подавляя чувство голода.

При снижении массы жировой ткани уменьшается выработка лептина, чувство голода обостряется и в результате повышенного потребления пищи масса жировой ткани восстанавливается.

Таким образом, существуют две системы регуляции пищевого поведения.

·      Кратковременная, при которой основным регуляторным фактором служит концентрация в крови глюкозы. Эта система определяет количество потребляемой за один прием пищи и интервалы между приемами, являясь, таким образом, системой регуляции голода и насыщения.

·      Долговременная, при которой основным регуляторным фактором служит масса жировой ткани. Эта система регулирует количество запасов энергии в организме, являясь, таким образом, системой регуляции аппетита.

(57)

Апопротеины - это белки оболочки липопротеида, нековалентно связанные с фосфолипидами и холестерином. Апопротеины поддерживают структурную целостность липопротеидов, участвуют в процессах обмена между липопротеидами и отвечают за взаимодействие липопротеидов с их рецепторами.

АпоЛП способствуют формированию мицелл ЛП в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, служат лигандами для специфических рецепторов на поверхности плазматической мембраны клеток и кофакторами (активаторами и ингибиторами) процесса липолиза и метаболизма ЛП в сосудистом русле.

Образовавшиеся хиломикроны вначале секретируются в лимфатические капилляры. Затем по системе лимфатических сосудов с током лимфы они попадают в кровь. В плаз­ме крови апопротеиновый состав хиломикронов изменяется за счет обмена с другими видами липопротеиновых частиц (ли­попротеины высокой плотности — ЛПВП). В частности, на хиломикроны поступает апопротеин С, который в дальнейшем необходим для активации их липолиза.

Превращения хиломикронов в плазме крови определяются главным образом действием фермента — липопротеинлипазы (ЛПЛ). Этот фермент относится к семейству липаз. Он синтезируется в клетках мышечной и жировой ткани, но функцио­нирует на наружной поверхности эндотелиальных клеток, вы­стилающих изнутри стенку сосудов. ЛПЛ катализирует реакцию гидролиза триацилглицеридов в составе хиломикронов с отщеп­лением радикалов жирных кислот в положениях 1 и 3, а так­же в положении 1 у фосфолипидов. Образующиеся в случае расщепления триацилглицеридов 2-моноацилглицериды впос­ледствии спонтанно изомеризуются, превращаясь в 1- или 3- моноацилглицериды, и подвергаются дальнейшему расщепле­нию с участием все той же ЛПЛ до глицерина и жирной кис­лоты. Так происходит до тех пор, пока количество триацил-глицеридов в составе липопротеиновых частиц не уменьшится до 20% от первоначального содержания.

Высвобождающиеся в процессе расщепления жирные кис­лоты связываются сальбумином плазмы крови и в таком ком­плексе транспортируются к клеткам органов и тканей. Клетки поглощают жирные кислоты и используют их в качестве энер­гетического топлива или строительного материала (синтез собственных липидов в клетках). Основными потреби­телями жирных кислот являются жировая и мышечная ткань.

В результате действия ЛПЛ хиломикроны разрушаются, а обломки этих частиц попадают в печень, где они подвергают­ся окончательному разрушению. В печени расщепляется как белковый компонент хиломикронов (до аминокислот), так и нерасщепленные или частично расщепленные триацилглице-риды, другие липиды. В этом процессе принимают участие печеночная липаза и другие ферменты.

Одновременно в печени интенсивно протекает синтез липидов из изначальных субстратов (уксусной кислоты, глицерина, жирных кислот и т. д.). Транспорт новосинтезированных липидов из печени в кровь, а оттуда — к органам и тканям осуществляют два других типа липопротеиновых час­тиц, формирующихся в печени, —липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Принципы устройства этих частиц аналогичны тако­вым у хиломикронов. Разница состоит в том, что размеры ЛПОНП и еще более — ЛПВП меньше, чем у хиломикронов. Доля белкового компонента в их составе выше (10,4 и 48,8% от массы частицы соответственно), а содержание триацилглицеридов ниже (31,4 и 1,8% от массы соответственно). Вслед­ствие этого плотность ЛПОНП и ЛПВП выше, чем у хило­микронов.

Главным липидным компонентом ЛПОНП являются триацилглицериды. Однако в отличие от хиломикронов эти триацилглицериды синтезируются в клетках печени. Поэтому они называются эндогенными, в то время как в составе хиломик­ронов — экзогенными (поступившие с пищей). ЛПОНП секретируются из печени в кровь. Там липиды, находящиеся в их составе, подобно тому, как это было в случае хиломикронов, подвергаются расщеплению ЛПЛ. Высвобождающиеся жирные кислоты поступают в клетки органов и тканей.

Необходимо отметить, что уровень ЛПЛ в мышечной и жировой ткани колеблется таким образом, чтобы обеспечить максимальное поступление жирных кислот в клетки жировой ткани для их депонирования после приема пищи, а в период между приемами пищи — в клетки мышечной ткани для под­держания их функций. При этом в жировой ткани основным фактором, увеличивающим синтез каталитически активной ЛПЛ, является инсулин. Следовательно, гиперинсулинемия, ко­торая способствует периоду всасывания продуктов перевари­вания пищи, будет сопутствовать повышенному поступлению продуктов расщепления триацилглицеридов из хиломикронов и ЛПОНП в жировую ткань для депонирования.

Основной путь образования ЛПНП — липолиз ЛПОНП с помощью ЛПЛ. Он происходит непосредственно в кровотоке. В ходе этой реакции образуется целый ряд промежуточных про­дуктов или частиц, содержащих различные количества триа­цилглицеридов. Они получили суммарное название липопроте­ины промежуточной плотности (ЛППП). Дальнейшая судьба ЛППП может складываться двояким образом: они или посту­пают в печень из кровотока, или подвергаются дальнейшим превращениям (механизм их недостаточно выяснен), преобра­зуясь в ЛПНП.

Главным липидным компонентом ядра ЛПНП являются эфиры холестерина. ЛПНП — основное средство доставки хо­лестерина в клетки органов и тканей (рисунок). Сначала части­ца ЛПНП взаимодействует с одним из 15 000 рецепторов, специфичных к этим липопротеинам, на поверхности клетки. На следующем этапе связанная с рецептором частица ЛПНП подвергается поглощению клеткой. Внутри образовавшихся эндосом липопротеины отщепляются от рецепторов.

В дальнейшем ЛПНП поступают в лизосомы, где и разру­шаются. В лизосомах происходит гидролиз эф и ров хо­лестерина, находившихся в составе ЛПНП. Врезультате образуется свободный холестерин или окисленные его формы. Свободный холестерин используется для различных целей: слу­жит структурным компонентом клеточных мембран, субстра­том для синтеза стероидных гормонов и желчных кислот. Продукты же его окислительного превращения оказывают регуляторное воздействие на организм.

Контролирующие механизмы координируют использование внутри- и внеклеточных источников холестерина. При доста­точном количестве ЛПНП клетки млекопитающих с помощью рецепторов преимущественно используют ЛПНП в качестве источника холестерина. В это время внутриклеточная система синтеза холестерина находится как бы в резерве, не функци­онирует в полную силу.

Важная роль в прицельной доставке липопротеинов к цен­трам их метаболизма принадлежит апопротеинам. Они опосре­дуют взаимодействие липопротеинов с ферментами и рецеп­торами клеточной поверхности.

Обратный транспорт холестерина из периферических тканей к печени осуществляется посредством ЛПВП. Эти липопротеиновые частицы удаляют избыток свободного (неэтерифицированного) холестерина с поверхности клеток.

ЛПВП — это целый класс липопротеиновых частиц, кото­рые существенно отличаются друг от друга по липидному и апопротеиновому составу, размерам и функциям. Образуются ЛПВП в печени. Оттуда они секретируются в кровоток в «не­зрелом» виде, т. е. имеют дисковидную форму. Такая форма обусловлена отсутствием у них ядра из нейтральных липидов. Основным их липидным компонентом являются фосфолипиды.

Переход свободного холестерина из клеток на ЛПВП обус­ловлен разницей его концентраций на поверхности клеточ­ных мембран и липопротеиновых частиц. Следовательно, он продолжается до тех пор, пока не выровняется концентрация холестерина между донором (поверхность мембран) и акцеп­тором (ЛПВП). Поддержание градиента концентрации обеспечивается постоянным превращением свободного холестери­на, поступающего на ЛПВП, в эфиры холестерина. Эта реак­ция катализируется ферментомлецитин-холестеролацнлтрансферазой (ЛХАТ). Образующиеся эфиры холесте­рина являются полностью гидрофобными соединениями (в отличие от свободного холестерина, у которого имеется гидроксильная группа, сообщающая ему гидрофильность). В силу своей гидрофобности эфиры холестерина теряют способность к диффузии и не могут вернуться обратно в клетку. Они формируют гидрофобное ядро внутри частиц, благодаря которо­му ЛПВП приобретают сферическую форму. В таком виде ЛПВП с током крови поступают в печень, где они подверга­ются разрушению.

Высвобождающиеся эфиры холестерина служат исходным субстратом для образования желчных кислот.

(Гиперхиломикронемия, гипертриглицеролемия. После приёма пищи, содержащей жиры, развивается физиологическая гипертриглицеролемия и, соответственно, гиперхиломикронемия, которая может продолжаться до нескольких часов.

Скорость удаления ХМ из кровотока зависит от:

• активности ЛП-липазы;

• присутствия ЛПВП, поставляющих апопротеины С-II и Е для ХМ;

• активности переноса апоС-II и апоЕ на ХМ.

Генетические дефекты любого из белков, участвующих в метаболизме ХМ, приводят к развитию семейной гиперхиломикронемии - гиперлипопротеинемии типа I. У таких больных в постабсорбтивном периоде концентрация триацилглицеролов повышена (более 200 мг/дл), плазма крови по виду напоминает молоко и при оставлении на холоде (+4 °С) в ней всплывают белые жирные хлопья, что характерно для гипертриглицеролемии и гиперхиломикронемии.

В тяжёлых случаях при этом заболевании происходит отложение триацилглицеролов в коже и сухожилиях в виде ксантом, у пациентов рано нарушается память, появляются боли в животе из-за сужения просвета сосудов и уменьшения кровотока, нарушается функция поджелудочной железы, что часто бывает причиной смерти больных. Если концентрация триацилглицеролов в крови превышает 4000 мг/дл, то липиды откладываются в сетчатке глаза, однако это не всегда влияет на зрительную функцию. При лечении гиперхиломикронемий необходимо прежде всего

391

снизить потребление жиров с пищей, так как ХМ транспортируют экзогенные жиры.)