Средства для лечения хронич. серд. недостаточности

26.11.2013

Средства для лечения сердечной

недостаточности

ОСНОВНАЯ ПРИЧИНА СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ – НЕЭФФЕКТИВНОЕ СОКРАЩЕНИЕ МИОКАРДА

ПРОЯВЛЕНИЯ:

-Низкий минутный объем кровообращения -Одышка -Венозныйзастой -Отеки -Слабость

1

26.11.2013

Использованиемощныхположительныхинотропныхпрепаратов в лечении хроническойсердечной недостаточности (ХСН)

возможнолишь в виде короткихкурсов , когдаэти препараты повышают минутный объемкровообращения , позволяют добиватьсяувеличениядиурезаи выведенияпациента из состояния тяжелойдекомпенсации .

Однако чем сильнее инотропный эффект этих препаратов , тем в большей степени они увеличивают смертность больных с ХСН при длительном лечении .

Классификация лекарственных средств, обладающих кардиотоническим действием

1.Симпато- и адреномиметики

2.Аналептики

3.Сердечныегликозиды

4.Лекарственныепрепараты, повышающие чувствительность сократительных белков кардиомиоцитовк кальцию

5.Ингибиторыфосфодиэстеразы

Уильям Уайтеринг – открыл кардиотоническое действие наперстянки На портрете изображен с веткой наперстянки

2

26.11.2013

История открытия сердечных гликозидов

1785 – Withering – обнаружилкардиотонические свойства наперстянки

1860 – Пеликан обнаружил кардиотонические свойства строфанта

1904 –Френкель – начало клиническогоприменениястрофанта

1 ЛЕД – доза препарата, которая останавливает сердце лягушки в систолу

1 КЕД - доза препарата,котораяостанавливаетсердце кошки в диастолу

Полная лечебная доза – компенсацияу 90% больных СН IIIII cт. Квота элиминация-количество вещества, выделяюшаясяза сутки ; Поддерживающаясядоза = квота элиминацияв КЕД Энтеральный коэффициент – частное от деления равноэффективных доз препарата при внутривенном и энтеральном введении

Строение сердечных гликозидов

Гликозид – от гречечкого glycos - «сладкий»

Гликон О Агликон

Производное циклопентан пергидрофенантрена

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

3

26.11.2013

Связь структуры с действием СГ

Стероиднаягруппировка – циклопентанопергидрофенантреновое кольцо – содержит 23 атомауглерода. Кардиотонические свойства СГ зависят от наличия при 17 –м атоме углерода ненасыщенноголактоновогокольца .

При третьем атоме углерода OH группа связана с одной молекулой моносахарида, которая, в своюочередь , соединяется с цепочкой из 1 – 3 моносахаридов. Эти остатки моносахаридов определяютразличия в фармакокинетике сердечных гликозидов.

Препараты группы наперстянки при 10 атоме углерода содержат метильную группу

Препараты группы строфанта при 10 атоме С содержатгруппу альдегида.

Классификация сердечных гликозидов

В зависимости от количества свободных гидроксильных групп в молекуле агликона сердечные гликозиды делятся

на три группы:

1.Полярные, содержащие 4-5 гидроксильных групп (строфантин G и К). Хорошо растворяются в воде, не растворяются в жирах, плохо всасываются в ЖКТ , непрочно связываются с белками плазмы, выделяются в неизменном виде. Вводятся только внутривенно .

2.Относительно полярные, содержащие 2 – 3 гидроксильные группы (дигоксин). В жирах растворяются лучше, чем полярные, в ЖКТ всасывается 40 – 80%. Частично ( на 30%) метаболизируются в печени. Вводятся внутрь и внутривенно.

3.Неполярные, содержащие 1 гидроксильную группу (дигитоксин).Хорошо растворяются в жирах, всасываются в кишечнике, метаболизируются в печени. В крови связаны с белками . Вводятся только энтерально.

4

26.11.2013

Механизм инотропного действия сердечных гликозидов

Ингибирование SH-групп Na+/K+-АТФазы мембраны кардиомиоцитов→

снижение уровня ионов калия внутри кардиомиоцита →

увеличение внутриклеточного уровня натрия →

повышение в клетке кальция из внешней среды за счет

Na+/Ca2+-обмена →

освобождение дополнительных ионов кальция из саркоплазматического ретикулума →

взаимодействие кальция с тропонининовым комплексом и устранение тормозящего влияния тропонинового комплекса на сократительные белки миокарда →

взаимодействие актина с миозином →

быстрое и сильное сокращение миокарда

5

26.11.2013

Кардиотоксическое действие сердечных гликозидов

Побочные (внесердечные) эффекты сердечных гликозидов

Абсолютные противопоказания для назначения сердечных гликозидов

1.Гликозидная интоксикацияили абсолютная непереносимость

2.Атриовентрикулярнаяблокада IIIII степени

3.Синдром WPW

4.Желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков

5.Гипертрофическаяобструктивнаякардиомиопатия

6.Острый и хроническийперикардитпри отсутствии фибрилляции предсердий и тяжелой миокардиальнойнедостаточности

7.Изолированнаяправожелудочковаянедостаточность

6

26.11.2013

Относительные противопоказания для назначения сердечных гликозидов

1.Острый период инфаркта миокарда

2.Мерцание предсердий вследствиетиреотоксикоза

3.Стеноз аортального клапана и легочное сердце

4.Миокардит

5.Нарушениеэлектролитного баланса

6.Почечная и печеночная недостаточность

7.Выраженнаясинусоваябрадикардия

8.Атриовентрикулярнаяблокада I степени

Лечение передозировок сердечных гликозидов

1. Хлорид калия ( 4,0 – 8,0 в сутки или 1,0-1,5 в 500мл 5% глюкозы )

2.Панангин –К и Mg соль аспарагиновой кислоты ( 3 – 6 драже и в/в 5 – 10 мл в 250 мл физиологического раствора )

3.Na2ЭДТА – в/в 3,0 – 4,0 в 250 мл 5% глюкозы

4.Цитрат натрия – в/в 100 мл 2% раствора

5.Унитиол

6.Изоптин (верапамил)

Лекарственные средства с положительным инотропным эффектом негликозидной природы

1.Бета-адреностимуляторы (изопротеренол, сальбутомол, ксамотерол)

2.Катехоламины и их дериваты (норадреналин, адреналин,допамин,допексамин, добутамин)

3.Ингибиторы фосфодиэстеразы (амринон,милринон)

4.Повышающие чувствительность сократительных белков к Са++

7

26.11.2013

АМРИНОН

Препарат оказывает положительное инотропное и сосудорасширяющее действие, увеличивает сердечный выброс, снижает давление в легочной артерии и периферическое сосудистое сопротивление.

Препарат назначают только для кратковременной терапии острой застойной сердечной недостаточности. Используют амринон только в отделениях интенсивной терапии под контролем артериального давления.

Препараты, повышающие чувствительностьсократительныхбелков к

ионам кальция

(ЛЕВОСИМЕНДАН)

Препарат повышает чувствительность сократительных белков к Ca2+ путем связывания с тропонином С миокарда в кальциево-зависимой фазе, увеличивает силу сердечных сокращений, не влияет на расслабление желудочков.

Открывает АТФ-чувствительные K каналы в гладких мышцах сосудов, и т.о. вызывает расслабление системных и коронарных артерий и вен.

Убольных с ХСН положительный инотропный и вазодилатирующий эффекты приводят к увеличению силы сердечных сокращений и

снижению как пред-, так и постнагрузки, не влияя при этом на диастолическую функцию.

Гемодинамическое действие сохраняется, как минимум, на протяжении 24 ч и может наблюдаться вплоть до 9 дней после прекращения 6 ч инфузии.

ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ « РЕНИНАНГИОТЕНЗИН»

Блокаторы синтеза ренина , блокаторыангиотензинпревращающего фермента (АПФ),

блокаторыангиотензиновыхрецепторов

8

26.11.2013

Юкстагломерулярныеклетки почки ( наружная зона коркового слоя ) секретируют ренин.

Ренин действует в крови на альфа -2-глобулин (ангиотензиноген),секретируемыйпеченью.

В результате образуется пептид – ангиотензин-I, служащий, в свою очередь , субстратом для

ангиотензинпревращающего фактора (АПФ), который выделяется из легких и конвертирует

ангиотензин I в ангиотензин II.

Свое влияние ангиотензин II оказываетчерез ангиотензиновые рецепторы клеток. Существуют два вида рецепторов : АТ1 и АТ2 .

Действуя на первый вид рецепторов , ангиотензин вызывает реакциисосудов и сердца , значение АТ 2-рецепторов- антипролиферативное и натрийуретическоедействие .

Антагонисты ренина АЛИСКИРЕН

селективный ингибитор ренинанепептидной структуры

Механизм действия алискирена заключается в ингибированииактивности ренина в плазме крови , а также проренина, которыйтакже участвует в преобразовании ангиотензиногена в ангиотензин I.

Всасывание

После приема внутрь время достижениямаксимальной концентрацииалискирена в плазме крови составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность - 2.6%. Алискиренможноприменять независимо от приема пищи .

Распределение

После приемавнутрь алискиренравномерно распределяется в организме. Алискиренумеренно связывается с белками плазмы крови (4751%), независимо от концентрации .

9

26.11.2013

Метаболизм и выведение

Выводитсяглавным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется. После приема внутрь около 0.6% алискиренавыводитсяпочками .

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

Все использующиесяв клиникеингибиторыангиотензин - превращающего фермента (ИАПФ) являются пептидами и угнетают активность фермента благодаря взаимодействиюс цинком, входящимв состав молекулыангиотензин - превращающего фермента (АПФ).

У каждого из препаратов это взаимодействие обусловлено разной химическойгруппировкой . УменьшениеактивностиАПФ приводитк уменьшениюобразованияангиотензина II как в крови, так и непосредственно в тканях , в частности, в сердце и сосудах.

Особое значение имеет торможение АПФ в почках . Результатом этой ингибицииявляетсявазодилатацияпостгломерулярных

сосудов с увеличением кровотока в мозговомслое и уменьшениемреабсорбциинатрия .

К механизму действия ингибиторов АПФ

Ангиотензиноген Кининоген

Повышение АД Снижение АД

Оказывают также противоположное влияние на рост и пролиферацию ГМК – усиление (АТ II)и торможение (БК)

10