Патфиз (основа) / Пат.физиология Учебник В.В. Моррисон, Н.П. Чеснокова

органов. Например, посттравматическая, послеоперационная, боль в родах, а также боль, сопряженная с острыми заболеваниями внутренних органов (инфаркт миокарда, панкреатит, мочекаменная болезнь).

В свою очередь, в зависимости от места возникновения и клинической характеристики выделяют три типа острой боли: поверхностную, глубокую соматическую и висцеральную.

Поверхностная боль возникает в результате ноцицептивного импульса из кожи, подкожной клетчатки и слизистых оболочек. Больной точно локализует поверхностную боль и описывает ее как острую, пульсирующую, жгучую.

Глубокая соматическая боль передается из мышц, сухожилий, суставов и костей. Она обычно тупая, ноющая и значительно хуже локализована.

Висцеральная боль возникает в результате заболеваний и дисфункций внутренних органов и их оболочек (например, брюшина, париетальная плевра, перикард). Истинная висцеральная боль тупая, диффузная, ощущается обычно по средней линии. Часто сопровождается дисфункцией вегетативной нервной системы (ВНС), что проявляется тошнотой, потливостью, рвотой, изменением артериального давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС).

2. Хроническая боль. Ведущей причиной формирования хронической боли являются психологические и поведенческие факторы, хотя ноцицептивное воздействие тоже может играть определенную роль.

Хроническая боль характеризуется тем, что сохраняется после разрешения острой фазы заболевания или по истечении времени, достаточного для излечения. В большинстве случаев этот период варьирует от 1 до 6месяцев. Причинами хронической боли могут быть периферическое ноцицептивное воздействие, а также дисфункция периферической или центральной нервной системы. Характерно, что главной причиной хронической боли часто являются психологические механизмы или внешние факторы. Наиболее распространенные формы хронической боли связаны с такими состояниями, как костно-мышечные заболевания, хронические заболевания внутренних органов, повреждения периферической нервной системы (включая каузалгию, фантомные боли в конечностях, постгерпетическую каузалгию), повреждения ЦНС (инсульт, травма спинного мозга, рассеянный склероз), а также распространение злокачественного образования на нервную систему.

К настоящему моменту из многочисленных теорий боли относительно устоявшимися являются следующие:

1)теория специфичности, окончательно сформулированная в 1895 году М. Фреем;

2)теория интенсивности, предложенная в 1894 году Гольдшайдером;

3)теория «воротного контроля», разработанная R. Melzack, P. Wall (1965);

4)теория «дискриминаторов плотности афферентного потока», сформулированная В.М. Хаютиным (1974);

5)теория «генераторов патологических возбуждений ЦНС», разработанная Г.Н. Крыжановским (1976).

Теория специфичности заключается в том, что для возникновения болево-

го ощущения необходимо наличие специфических рецепторов (ноцицепторов), специфических путей проведения, специфических нервных центров, в результате активации которых возникает ощущение боли. Основоположниками этой теории были еще Авиценна, Декарт, но она окончательно была сформулирована М. Фреем.

651

Основоположники теории специфичности одними из первых попытались вскрыть механизмы формирования болевого ощущения при повреждающих воздействиях и в историческом плане сыграли важную роль.

Теория интенсивности. Согласно этой теории боль возникает не в результате раздражения специфических рецепторов, а в результате суммации интенсивности

одновременно с активацией релейных нейронов, возбуждают через коллатерали нейро­ны желатинозной субстанции­ (substantia gelatinosa)­ . Последние, в свою очередь, деполяризуют первичные миелинизиро­ванные афференты и тем самым ограничивают их возбуждающее действие на релейные нейроны. Таким образом, далее в восходящем направлении проходит короткая ноцицептивная информация­ , формирующая эпикритическую боль. При возбуждении тонких немиелиниированных волокон нейроны желатинозной субстанции затормаживаются, в результате чего происходит ограничение их деполяризующего действия на пресинаптические терминали. Афферентная ноцицептивная информация, приходящая к релейным нейронам, активизирует их и формирует передачу в восходящем направлении пока импульсов, отражающих медленную протопатическую боль.

Теория «дискриминаторов плотности афферентного потока» объясняет формирование различных видов боли с позиции изменений частоты и синхронности афферентной импульсации в ноцицептивных проводниках при действии ноцицептивных стимулов. Синхронизированная активность нервных проводников возбуждает нейроны — дискриминаторы плотности потока, активность которых впоследствии определяет ощущение боли.

652

Теория «генераторов патологических возбуждений ЦНС» трактует меха-

низмы возникновения центральных и деафферентационных болевых синдромов, в частности фантомных болей. Согласно этой теории болевые ощущения могут модулироваться в центральных структурах, связанных с переработкой ноцицептивной информации. В регулирующих структурах ЦНС формируется генератор патологически усиленного импульса. Основой формирования генератора патологических возбуждений является недостаточность тормозного контроля определенных популяций нейронов, как первичная, вследствие непосредственного нарушения тормозных механизмов, так и вторичная, связанная с абсолютным превалированием активирующих влияний на данную группу нейронов. На начальных стадиях провоцирующими стимулами для генератора патологически усиленного импульса служат модально специфические (ноцицептивные) афференты; в дальнейшем он может активироваться и при неноцицептивном воздействии.

Ауторегуляция боли и эндогенная анальгетическая система

Боль,являясь,впервуюочередь,реактивнымответоморганизма,генетическидетерминируется и регулируется с участием противоположно влияющих модуляторов.

Проведение болевого импульса в спинном мозге может быть ингибировано сегментарной активностью непосредственно на уровне спинного мозга, а также нисходящими влияниями из супраспинальных центров, то есть существует сегментарное и супраспинальное ингибирование.

Сегментарное ингибирование заключается в том, что активация крупных афферентных волокон, опосредующих эпикритическую чувствительность, ингибирует активность нейронов широкого динамизма и проведение импульсов по спиноталамическому пути. Тормозными медиаторами являются аминокислоты: глицин и γ аминомасляная кислота (ГАМК), оказывающие тормозный трансмиттерный эффект в дорзальном роге за счет пре- и постсинаптического действия. Существуют два вида ГАМК рецепторов: ГАМКА, активация их ведет к увеличению проницаемости мембраны нервной клетки для ионов хлора, и ГАМКВ, активация которых ведет к повышению проницаемости клеточной мембраны для ионов калия и блокирует выход кальция из внеклеточных депо, опосредованно влияя на активность фосфолипазы А2.

Активация глициновых рецепторов также увеличивает проницаемость мембраны нервной клетки для ионов хлора, стимулирует N-метил и D-аспартат рецепторы, поэтому эффекты, которые он дает, сложнее эффектов ГАМК.

Аденозин также модулирует ноцицептивную активность в задних рогах спинного мозга. Известны А1-рецепторы, активация которых ингибирует аденилатциклазу и А2-рецепторы, стимуляция которых, напротив, ее активирует. Таким образом, аденозин оказывает антиноцицептивный эффект в задних рогах спинного мозга через А1-рецепторы.

Супраспинальное ингибирование. Антиноцицептивная система многокомпонентна, интегративна и располагается на различных уровнях ЦНС:

1-й уровень — это комплекс структур, расположенных в продолговатом и среднем мозге, включающих центральное серое вещество (ЦСВ окружает водопровод мозга), ретикулярную формацию и ядро шва. Стимуляция центрального серого вещества вызывает у человека аналгезию всего тела. Аксоны этих нисходя-

653

щих путей оказывают ингибирующее влияние, как пресинаптическое (на первые нейроны путей проведения болевой чувствительности), так и постсинаптическое (на вторые и вставочные нейроны). Антиноцицептивное действие опосредовано через α2-адренорецепторы, серотониновые рецепторы, а также µ-, δ−, η− опиатные рецепторы. Стимуляция этих рецепторов открывает калиевые каналы и ингибирует высвобождение кальция из внеклеточных депо.

2-й уровень включает ретикулярную формацию, гипоталамус и лимбикогипоталамические структуры. Анальгезирующий эффект отмечен при раздражении вентробазальных и дорсомедиальных ядер гипоталамуса.

Выделяют три механизма контроля болевой чувствительности на этом уровне:

•гипоталамус оказывает нисходящее тормозное влияние на конвергентные нейроны спинного мозга, где сходятся ноцицептивные импульсы. Раздражение ядер гипоталамуса вызывает также торможение фоновой активности IV, V пластин спинного мозга по Редексу;

•гипоталамус активирует первый уровень контроля болевой чувствительности (центральное серое вещество среднего мозга, большое ядро шва);

•гипоталамус тормозит ноцицептивные нейроны таламуса. За счет этого уровня происходит дифференцирование реакций организма на «полезные» и «вредные» раздражители внешней и внутренней среды организма, требующие быстрой ответной реакции организма.

При участии гипоталамуса реализуются эмоциональные и вегетативные компоненты болевой чувствительности.

3-й уровень — корковый уровень, который представлен II сенсорной зоной. Эта зона получает информацию первой, раньше других структур, о повреждающих, экстремальных воздействиях и активирует структуры антиноцицептивной системы.

Наиболее выраженное влияние кора головного мозга оказывает на ЦСВ, ингибируя передачу болевых импульсов в задних рогах (рис. 23.4). При стимуляции этой зоны наблюдается выраженный обезболивающий эффект, а при ее повреждении невозможно акупунктурное обезболивание.

Кроме названных структур в антиноцицептивную систему входят и другие структуры ЦНС: специфические и неспецифические ядра таламуса, красное и хвостатое ядра, ядра ретикулярной формации продолговатого, среднего мозга, синее пятно и другие, но их роль до конца не выяснена.

Антиноцицептивные нисходящие адренергические пути начинаются главным образом в сером веществе коры и ретикулярной формации. Норадреналин опосредует антиноцицептивный эффект через активацию пре- и постсинаптических

α2-адренорецепторов. Часть аксонов из серого вещества коры переключаются на нейроны ядра шва и ретикулярной формации продолговатого мозга. Из ядра шва серотонинергические волокна следуют в составе дорсолатерального канатика к нейронам задних рогов и ингибируют их активность.

Кроме того, существует эндогенная опиатергическая система, которая тормозит, в первую очередь, стрессорную активацию в гипоталамусе, ингибирует активность центров гнева, активирует активность центра наград, вызывая через лимби-

ческую систему изменение эмоционального фона, подавляя отрицательные эмоциональные корреляты. Эндогенная опиатергическая антиноцицептивная система представлена главным образом в структурах ядра шва и ретикулярной формации и

654

Рис. 23.4. Схема системы нисходящих трактов, осуществляющих супраспинальное ингибирование

ЦСВ – центральное серое вещество срелнего мозга,

БЯШ – большое ядро шва (nucleus raphe magnus).

реализует свои эффекты при участии метионин-энкефалина, лейцин-энкефалина и β-эндорфинов. Эти опиоиды оказывают пресинаптическое действие, вызывая гиперполяризацию первых нейронов и ингибируя высвобождение субстанции Р; они также обеспечивают некоторое постсинаптическое ингибирование. Экзогенные опиоиды (наркотические анальгетики) оказывают постсинаптическое ингибирующее действие главным образом на вторые и вставочные нейроны в студенистом веществе. Антагонистами как эндогенных, так и экзогенных опиоидов, являются налоксон и налорфин.

Каждая из указанных аналгетических систем (опиатной, моноаминергической, холинергической, ГАМК-ергической, гормональной и нервной) функционирует не изолированно, а в тесной связи и зависимости друг с другом и другими системами, что позволяет как подавлять боль, так и избегать ее.

655

Глава 24

СТАРЕНИЕ

Увеличение числа пожилых и старых людей в современном обществе, особенности течения в этом возрасте различных заболеваний обусловливает необходимость более глубокого изучения старческой патологии.

В соответствии с рекомендациями Европейского бюро ВОЗ (1963) пожилой возраст – от 60 до 74 лет, старческий – от 75 до 89 лет, долгожители – люди старше

90 лет.

Старость - закономерно наступающий период возрастного развития, заключительный этап онтогенеза. Старение — неизбежный биологический разрушительный процесс, приводящий к постепенному снижению адаптационных возможностей организма; характеризуется развитием так называемой возрастной патологии и увеличением вероятности смерти.

Современные теории старения во многом основываются на классических представлениях И.И. Мечникова, И.П. Павлова, А.А. Богомольца. В конечном итоге старение развивается в результате нарушения механизмов саморегуляции на разных уровнях жизнедеятельности организма, ограничивающего его приспособительные возможности.

24.1. Теории старения

Старение человека до настоящего времени остается загадочным процессом. К настоящему времени известно более 100 различных теорий старения, учитывающих молекулярные, клеточные и нейрогормональные механизмы. Одним из первых ученых, пытавшихся научно объяснить старение, был немецкий генетик А. Вейсман, который предложил концепцию зародышевой плазмы. Он говорил о бессмертии простейших и половых клеток многоклеточных, о приспособительном характере старения и смерти. А. Вейсман приписывал бессмертие одноклеточным организмам и культуральным клеткам многоклеточных организмов в плане бессмертия популяции клеток, а не отдельных клеток.

Французский хирург и патофизиолог А. Каррель (1913) в специально созданных условиях поддерживал рост и размножение фибробластов цыпленка на протяжении 24 лет, что намного больше продолжительности жизни цыпленка. На этом основании он сделал вывод о бессмертии клеток, огражденных от регуляторных механизмов организма.

Одним из пионеров формирования представлений о природе старения был И. И. Мечников. Согласно его точке зрения в процессе эволюции адаптационные механизмы впоследствии из-за изменений условий существования могут стать источником повреждающих воздействий на организм. Он писал: «Из всех дисгармоний человеческой природы самая главная есть несоответствие краткости жизни с потребностью жить гораздо дольше». Одной из важнейших причин старения И.И. Мечников считал отравление эндогенными ядами. Это положение является прообразомсовременныхпредставленийотом,чтосамоотравление,повреждающееклетки, вызывается свободными радикалами, считающимися сейчас одной из главных

656

причин старения. По мнению И.И.Мечникова, главнейшей дисгармонией, ведущей к преждевременному старению, является толстый кишечник, первоначально служивший для переваривания грубой растительной пищи, а при изменении характера питания стал своего рода инкубатором для гнилостных микроорганизмов, продукты обмена которых отравляют организм, сокращая продолжительность жизни. В связи с этим для увеличения продолжительности жизни он предлагал употреблять кисломолочные продукты, угнетающие деятельность гнилостных бактерий.

Другим направлением продления жизни в конце ХIХ и в начале ХХ веков было использование экстрактов половых желез. Оно основывалось на очевидной связи между здоровьем и половой активностью. Возникновение интереса к этому методу связано с именем французского физиолога Ш. Броун-Секара, вводившего себе после опытов на животных вытяжки из семенников собак и кроликов и утверждавшего, что он помолодел на 30 лет. В широкую практику пересадку семенников человекообразных обезьян ввел русский хирург С.А.Воронов.

А.В.Догель в 1922 г. по результатам своих исследований симпатической нервной системы сделал вывод о том, что ее перерождение в старости ведет к ослаблению трофических влияний нервной системы на ткани, в которых наступает расстройство обмена веществ. И.И. Шмальгаузен в 1926 г. в ранних работах обосновывал старение процессами, регулирующими рост, считая, что жизнь можно продлить гормональными воздействиями.

Вработах И.М.Сеченова, С.П.Боткина, И.П.Павлова формировалось представление о важной роли центральной нервной системы в развитии основных форм патологии позднего возраста. В тесном контакте с экспериментальнофизиологическим направлением исследований связи нервной деятельности и патологических процессов, связанных со старением, развивались клинические исследования. Основным сторонником этого направления был выдающийся отечественный клиницист Г.Ф.Ланг. Являясь автором нейрогенной теории гипертонической болезни, он уделял большое внимание механизмам возникновения основных форм поздновозрастной патологии – атеросклероза и сахарного диабета.

Известнейший советский патофизиологи академик А.А. Богомолец считал, что, ведущая роль в старении принадлежит соединительной ткани. Он разработал метод борьбы со старением путем активации функций соединительной ткани введением антител к этой ткани.

Открытие молекулярных законов жизни привело к тому, что постепенно разнообразные теоретические представления о механизмах старения стали формировать круг теорий, согласно которым старение является следствием процессов, происходящих на молекулярных уровнях с первичным повреждением клеток.

В1961 г. Л. Хейфлик и К. Мурхед обнаружили процесс старения клеток в культуре. Они показали, что культивирование фибробластов легкого, взятых от эмбриона человека, позволяет клеткам делиться только ограниченное число раз (50-80), после чего клетки погибают. В повторных опытах это наблюдение было многократно воспроизведено; последняя фаза жизни клеток в культуре была уподоблена клеточному старению, а сам феномен поучил по имени автора название «предел Хейфлика». С увеличением возраста донора число делений существенно уменьшалось, из чего было сделано заключение о существовании гипотетического счетчика делений, ограничивающего общее их число. При каждом делении клетки

657

ее ДНК укорачивается, что ограничивает пролиферативный потенциал клеток и является «счетчиком» числа делений. Л. Хейфлик считает, что замена клеток новыми на протяжении жизни организма не делает его моложе. По его мнению, старение организма происходит не из-за старения отдельных клеток, а обусловлено старением клеточных популяций. Автор экспериментально доказал, что механизм, ограничивающий способность клеток к размножению, находится в ядре.

Этот механизм был раскрыт при изучении концевого участка хромосомы человека – теломеры. Теломера содержит концевые участки линейной молекулы ДНК хромосомы, состоящие из повторяющейся последовательности нуклеотидов. Эта часть молекулы ДНК теломеры не кодирует образование белковых молекул, т.е. является бесполезным участком генома. В связи с этим особое внимание заслуживает теломерная гипотеза А.М. Оловникова (1971). Автор предположил, что в соматических клетках при каждой репликации из-за особенностей работы ферментов репликации недореплицируются концы хромосом – теломеры. В результате постоянного укорочения хромосом при каждом митозе недорепликация захватывает области генома, существенные для выживания клеток. Таким образом, длина теломерных участков хромосомы определяет возраст клетки. Чем короче ее теломерный конец, тем клетка старше и ближе к гибели. Позже у инфузорий был обнаружен фермент ДНК нуклеотидтрансфераза – теломераза, достраивающая концы линейных молекул ДНК хромосом короткими повторяющимися последовательностями. Этот фермент был обнаружен и у других эукариот, в том числе в клетках человека, нормальных и иммортализированных раковых клетках. Интересно, что теломеразу содержит РНК, которая выполняет роль матрицы для наращивания ДНК короткими повторами. Такой процесс в половых и раковых клетках защищает генетически значимые участки хромосом. Это, по сути своей, и есть механизм смерти и бессмертия на клеточном уровне, первоначально разработанный А.М. Оловниковым

(1971).

В 1996 г. B. Charlesworth и K.A. Hughes сообщили о том, что с помощью генно-инженерных методов в стареющие клетки человека in vitro удалось ввести и заставить экспрессироваться ген теломеразы. Это привело к увеличению в полтора раза число циклов репродукции этих клеток. Теломеразная гипотеза предсказывает всеобщность старения, так как хромосомы всех многоклеточных имеют теломеры. Динамика смертности согласно этой гипотезе будет универсальной, так как не участвующие в синтезе белков теломеры различных видов, скорее всего, имеют одинаковую форму распределения по длине и различную среднюю длину у разных видов, что обеспечит им различную среднюю продолжительность жизни. С точки зрения теломерной гипотезы дифференцировка клеток на нестареющие половые и стареющие соматические объясняется тем, что в первых в отличие от вторых работает теломераза. Однако эта гипотеза не объясняет, почему в геноме половых клеток за миллионы поколений не накапливаются повреждения. Длина теломер потомков полностью определяется этим же параметром у родителей, а у монозиготных близнецов и вовсе одинакова.

Гипотезу о первичности в старении стохастических повреждений ДНК в последнее время называют теорией старения «disposable soma». Для проверки этой теории старения D.E. Martinez (1996) показал наличие положительного влияния искусственного стимулирования репарации на продолжительность жизни. Так как

658

стимуляция репарации ведет к увеличению продолжительности жизни, автор полагает, что его данные подтверждают теорию старения «disposable soma». В соматических клетках сохраняется «память» о том, что за такой-то отрезок календарного времени в клетках накоплено некое количество повреждений, которое по достижении определенного порога приведет к проявлению видимых признаков старения.

Современные теории старения, признавая ведущую роль молекулярных процессов, в то же время большое внимание уделяют его системным и эволюционным аспектам.

Старение является очень сложным феноменом, включающим большое количество взаимозависимых процессов. По некоторым оценкам, для корректировки старения нужно воздействовать на большое количество генов - от нескольких сотен до нескольких тысяч. Это означает, что понимание роли одного из них – гена теломеразы – и воздействие не него не способно решить проблему старения.

Свободнорадикальная теория старения, практически одновременно выдвинутая D. Harman (1956) и Н.М. Эммануэлем (1958), объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов. Подсчитано, что за 70 лет жизни человека организм производит около 1 тонны радикалов кислорода, которые вызывают молекулярные повреждения в живых клетках.

Свободные радикалы – высокореакционные молекулы, имеющие неспаренный электрон, они образуются в качестве побочного продукта в процессе выработки энергии в дыхательной цепи митохондрий, а также в ряде других реакций обмена веществ.

Другим опасным фактором является неспецифическое взаимодействие клеточных макромолекул с глюкозой, которая также является соединением, образующимся во многих биохимических реакциях. Эти и ряд других повреждающих воздействий приводят к окислению липидов клеточных мембран, инактивации белков-ферментов, гликозилированию структурных белков и образованию между ними поперечных сшивок, мутациям генов, что ведет к постепенному разрушению структуры и ухудшению функционирования клетки: нарушается целостность и проницаемость мембран, падает ферментативная активность, нарушаются синтез белков и регуляция клеточных процессов. Программируемая клеточная гибель и другие механизмы ограничения срока жизни клетки, по сути, являются защитной реакцией организма от накопления таких молекулярных повреждений, причем эти процессы характеризуются положительной обратной связью – неправильное или ухудшенное функционирование молекул приводит к увеличению потока повреждающих воздействий.

Появилась точка зрения о важной роли апоптоза в развитии старения организма.

Термин «апоптоз» (от греческого apo – завершенность и ptosis – падение, в буквальном смысле листопад) появился в биологической литературе только в 1972 г.

Физиологическая роль апоптоза заключается в удалении ненужных клеток в процессе индивидуального развития, при старении, удалении генетически дефектных клеток, клеток, инфицированных бактериями и вирусами. Во взрослом организме апоптоз происходит постоянно. Апоптоз удалось наблюдать в кардиоваскулярных клетках, он имеет отношение к дисфункции эндотелия, напряжению сосудистой стенки, ишемическим и атеросклеротическим ее изменениям, инфаркту

659

миокарда. Итак, апоптоз –­ программированная клеточная гибель, энергетически зависимый, генетически контролируемый процесс, который запускается специфическими сигналами и избавляет организм от ослабленных, ненужных или поврежденных клеток. Ежедневно примерно около 5% клеток организма подвергаются апоптозу, а их место занимают новые клетки. В процессе апоптоза клетка исчезает бесследно в течение 15-120 минут.

Наиболее ранними признаками апоптоза являются уменьшение объема клетки с конденсацией цитоплазмы, сморщивание цитоплазматической мембраны, уплотнение хроматина ядра.

В дальнейшем происходят разрыв молекул ДНК и распад ядра на части, вокруг которых конденсируется цитоплазма, образуя апоптозные тельца, окруженные цитоплазматической мембраной, которые затем поглощаются макрофагами (рис. 24.1).

Рис. 24.1. Схема апоптоза (Male D.,Cooke A.,Owen M.et al., 1996).

Апоптоз играет большую роль в морфогенезе и является механизмом постоянного контроля размеров органов.

Отклонение программируемой клеточной смерти в ту или иную сторону приводит к тяжелым заболеваниям, нередко с летальным исходом. При снижении апоптоза происходит накопление клеток, пример – опухолевый рост. При увеличении апоптоза наблюдается прогрессивное уменьшение количества клеток в ткани, пример – атрофия, в том числе и возрастзависимая.

Все это ведет к нарушению регуляции, появлению системных «болезней старения» – рака, атеросклероза, артериальной гипертензии, сахарного диабета; ослаблению сопротивляемости организма стрессорным воздействиям, что с неизбежностью приводит к смерти.

Важнейшим биохимическим аспектом апоптоза является активация каспаз, которые, взаимодействуя между собой, разрывают молекулы ДНК на фрагменты. Предотвращение или усиление апоптоза возможно именно через влияние на каспазы.

Активация апоптоза индуцируется ионизирующим излучением, ишемией, свободными радикалами. Во всех этих случаях запускается каспазный каскад.

660