27.2. Средства, влияющие на свертывание крови

Повреждение сосудистой стенки инициирует не только агрегацию тромбоцитов, но и свертывание крови. Известно множество факторов (плазменных, тканевых, тромбоцитарных), участвующих в этом процессе. Большинство из них - это белки плазмы крови, которые циркулируют в неактивном состоянии, но последовательно активируются в процессе свертывания крови. Для объяснения действия лекарственных препаратов необходимо упомянуть фактор VII (проконвертин), фактор IX (Кристмаса), фактор Х (Стюарта - Прауэр), фактор II (протромбин). Эти факторы свертывания являются проферментами и при активации превращаются в протеолитические ферменты (факторы ГХа, Ха и На). Факторы VIII и V после активации выполняют роль белков-кофакторов ферментов (факторов IXа и Ха соответственно), повышая их протеолитическую активность.

Фактор VII изначально обладает невысокой протеолитической активностью, но в результате взаимодействия с тканевым фактором (см. стр. 481) она быстро возрастает. Активированный фактор VII (фактор VIIa) вместе с тканевым фактором и Са²⁺ образует комплекс, вызывающий частичный протеолиз факторов IX и Х. Фактор IХа, в свою очередь, дополнительно активирует фактор Х (образуется фактор Ха). Фактор Ха действует на протромбин (фактор II) и превращает его в тромбин (фактор На). Тромбин вызывает частичный протеолиз фибриногена с образованием фибрина (рис. 27-5).

Протеолитическая активация факторов свертывания крови в значительной степени ускоряется, если они через ионы Са²⁺ связываются с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Эти фосфолипиды выполняют роль своеобразной матрицы, на которой факторы свертывания собираются в комплексы при участии ионов Са²+. При этом скорость активации факторов в этих комплексах возрастает в 10 тысяч раз и более. Необходимым условием формирования таких комплексов является способность факторов II, VII, IX и Х связываться с Са²+. Эти факторы содержат отрицательно заряженные

остатки γ-карбоксиглутаминовых кислот, которые и обеспечивают их связывание с Са²⁺. Образование γ-карбоксиглутаминовых кислот происходит в печени при участии витамина K. При дефиците витамина K в крови появляются неполноценные II, VII, IX и Х факторы свертывания крови, что нарушает образование фибрина.

Рис. 27-5. Схема активации свертывания крови при повреждении сосудистой стенки (Из: Katzung B. G.Basic and clinical pharmacology. - NY, 2001, с изм.): жирной чертой подчеркнуты комплексы факторов свертывания крови, связанные с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Комплекс VIIa + ТФ + Са²⁺ активирует факторы Х и IX (ТФ - тканевой фактор). Комплекс IXa + VIIIa + Ca²⁺ дополнительно активирует фактор Х. Комплекс Ха + Va + Са²⁺ (протромбиназа) способствует превращению протромбина в тромбин. Факторы, заключенные в прямоугольники, ингибируются гепарином

К белкам плазмы крови, которые содержат остатки γ-карбоксиглутаминовых кислот и образуются в печени при участии витамина K, относятся также протеины C и S. После активации протеин C (Са) вызывает протеолитическое расщепление факторов VIIIа и Уа. Это приводит к нарушению образования тромбина. Протеин S выполняет роль кофактора в реакциях протеолиза. Активация протеина C происходит под действием тромбина на поверхности интактных (неповрежденных) эндотелиальных клеток, которые экспрессируют белок тромбомодулин, связывающий одновременно протеин C и тромбин.