23.6. Средства, применяемые при мигрени

Мигрень проявляется периодическими приступами односторонней пульсирующей головной боли (продолжительностью в среднем от 4 до 72 ч), при этом могут возникать тошнота, рвота, зрительные и слуховые нарушения и другие характерные симптомы. Приступы могут повторяться в течение многих лет с периодичностью 1-4 раза в месяц. Заболевание связывают с нарушением регуляции тонуса сосудов мозга; природа заболевания до конца не выяснена окончательно. Получены данные о роли серотонинергической системы в патогенезе мигрени.

Для устранения боли при приступах мигрени применяют неопиоидные анальгетики (парацетамол), а также ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен и некоторые другие НПВС. Из веществ, влияющих на мозговое кровообращение, для купирования острых приступов мигрени используют суматриптан и алкалоиды спорыньи.

С у м а т р и п т а н (имигран^*) - синтетическое производное триптамина, селективный агонист центральных 5-НТ_ID-рецепторов, локализованных преимущественно в сосудах головного мозга; со стимуляцией этих рецепторов связывают вазоконстрикторное действие препарата в отношении сосудов мозга.

Суматриптан уменьшает чрезмерную пульсацию мозговых сосудов и связанную с этим головную боль. Кроме того, стимулируя пресинаптические 5-НТ-рецепторы, суматриптан уменьшает высвобождение вещества Р, с чем также может быть связано уменьшение болевых ощущений.

Используют для купирования приступов мигрени, в особенности у больных, не реагирующих на ненаркотические анальгетики. Препарат вводят внутрь, подкожно и интраназально. Биодоступность при введении внутрь составляет 14%, эффект развивается через 30 мин, при подкожном введении - через 10 мин, продолжительность действия - около 12 ч.

Суматриптан может вызвать спазм коронарных сосудов, в связи с чем его не рекомендуют назначать при ишемической болезни сердца. Из других побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, нарушение вкуса, головокружение, утомляемость. Противопоказаны при заболеваниях печени, беременности и лактации, в детском (до 18 лет) и пожилом (более 65 лет) возрасте.

Для купирования приступов мигрени применяют алкалоиды спорыньи (эрготамин) и их дигидрированные производные (дигидроэрго- тамин). Дигидроэрготамин (дигидергот*) стимулирует 5-НТ-рецепто- ры, в особенности 5-НТ_ID-рецепторы, используется в виде назального спрея для быстрого купирования приступа мигрени. Для устранения рвоты, возникающей при мигрени, назначают противорвотные средства (метоклопрамид). Для профилактики приступов мигрени применяют антагонист 5-НТ₂-рецепторов метисергид^*, а также β-адреноблокаторы (пропранолол), трициклические антидепрессанты (амитриптилин), противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам).

Глава 24 средства, применяемые при атеросклерозе

Атеросклероз - нарушение липидного обмена, характеризующееся отложением ХС и его эфиров в интиме сосудов в виде атеросклеротических бляшек. Атеросклеротические изменения чаще всего отме- чают в артериях крупного и среднего калибра (аорта, коронарные, головного мозга, реже - нижних конечностей). В результате развивается существенное ухудшение регионарного кровотока. Атеросклероз приводит к ишемической болезни сердца, нарушениям мозгового кровообращения и другим осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы (рис. 24-1).

Рис. 24-1. Липидный обмен

ХС, ФЛ и триглицериды (ТГ) - важнейшие субъекты липидного обмена. ФЛ - основной компонент клеточных мембран, ТГ - источник энергии, депонируются они в адипоцитах. ХС используется в организме при синтезе клеточных мембран, из него образуются стероидные гормоны, а также желчные кислоты, участвующие в эмульгировании и всасывании из кишечника алиментарных жиров. Основным органом, регулирующим обмен ХС, служит печень. Аккумулируемый в ней ХС поступает из следующих источников: за счет всасывания экзогенного (алиментарного) ХС из кишечника, синтеза ХСde novo в гепатоцитах, повторного всасывания из кишечника желчных кислот (энтерогепатическая циркуляция желчных кислот), захвата рецепторами гепатоцитов содержащих ХС липопротеинов из плазмы крови. Всасывание экзогенного ХС происходит в энтероцитах при помощи специальной транспортной системы NPC₁L₁ (белок, подобный белку Нимана - Пика С₁), (рис. 24-4). Синтез ХС в печени осуществляется из ацетилкоэнзима А при участии фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-Ко А редуктазы). Захват ХС из плазмы крови происходит путем рецепторозависимого эндоцитоза циркулирующих липопротеинов (рис. 24-3). Этот процесс в мембранах гепатоцитов обеспечивают липопротеиновые рецепторы. Их плотность вариабельна и зависит от потребности гепатоцитов в ХС. При истощении депо ХС в печени плотность липопротеиновых рецепторов в гепатоцитах увеличивается, что активирует захват содержащих ХС липопротеинов из плазмы крови.

Высоколипофильные ХС, ФЛ и ТГ перемещаются в организме с помощью специальных транспортных структур - липопротеинов. Существует несколько типов липопротеинов, которые имеют принципиально сходное строение (рис. 24-2), но обладают неодинаковыми свойствами (табл. 24-1). Различия в свойствах липопротеинов в значительной степени определяются содержащимися на их поверхности аполипопротеинами (Апо), служащими «опознавательными элементами» разных классов липопротеинов.

Хиломикроны транспортируют алиментарные ХС, ТГ и ФЛ из кишечника в лимфу, а затем с кровью в печень. Этот класс липо- протеинов образуется в энтероцитах. ХС попадает в энтероциты при помощи транспортной системы NPC₁L₁ (см. рис. 24-4). Одновременно в энтероциты поступают алиментарные ТГ. Из ТГ, ХС, Апо B-48, Апо А, Апо E и Апо C в энтероцитах формируются хиломикроны.

Таблица 24-1

Основные липопротеины плазмы крови

Поскольку хиломикроны содержат редуцированный Апо B-48, а не Апо B-100 (один из основных лигандов периферических липопротеи- новых рецепторов), они не захватываются липопротеиновыми рецепторами периферических тканей и, таким образом, неатерогенны (но взаимодействуют с рецепторами печени). Содержащиеся на поверхности хиломикронов Апо А активируют тканевую липопротеинлипазу мышечной и жировой ткани. В результате хиломикроны оставляют в этих тканях значительную часть ТГ. Остатки (ремнанты) хиломикронов захватываются гепатоцитами путем рецепторзависимого эндоцитоза (скавенджерные рецепторы и рецепторы к липопротеинам В). В печени из хиломикронов высвобождается ХС и ТГ, используемые для синтеза желчных кислот и ЛПОНП.

Рис. 24-2. Липопротеины низкой плотности

ЛПОНП содержат Апо B-100 и, таким образом, могут захватываться липопротеиновыми рецепторами периферических тканей, благодаря чему выполняют функцию транспорта ХС к тканям-потребителям, и, как следствие, обладают атерогенностью. ЛПОНП также активируют липопротеинлипазу в мышечной и жировой ткани, что приводит к переходу ФЛ и ТГ из ЛПОНП в указанные ткани. Оставшуяся часть липопротеинов, содержащую ХС, небольшие количества ТГ, Апо B-100 и Апо E, представляют ЛППП. Обычно они легко захватываются печенью и периферическими тканями (благодаря Апо E и Апо B-100), поэтому у здоровых людей в крови не определяются. Кроме того, ЛППП могут преобразовывать- ся в ЛПНП путем отщепления Апо E и остатков ТГ.

Рис. 24-3. Механизмы действия гиполипидемических средств

ЛПНП доставляют ХС периферическим тканям, где он расходуется на построение клеточных мембран, синтез стероидных гормонов и др. Захват ЛПНП периферическими тканями происходит путем рецепторозависимого эндоцитоза, который активирует содержащийся в ЛПНП Апо B-100 (этим же обусловлена высокая атерогенность ЛПНП). Гепатоциты также могут поглощать ЛПНП в случае недостатка ХС. Все классы липопротеинов, содержащие Апо B-100 и осуществляющие транспорт ХС от печени к периферическим тканям

(ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП), атерогенны.

После утилизации ХС периферическими тканями избыток его выводится на поверхность клеточных мембран. В плазме он соединяется с ФЛ, Апо А-1, Апо А-2, Апо E и Апо C. Таким образом формируются ЛПВП - транспортная система, осуществляющая транспорт избытка ХС от периферических тканей к печени. Этот класс липопротеинов содержит Апо Е и Апо С, которые поглощаются печенью, пополняя депо свободного ХС. В то же время ЛПВП не содержат Апо B-100 и, таким образом, не захватываются периферическими тканями. Этими факторами объясняются их так называемые антиатерогенные свойства.

В патогенезе атеросклероза важную роль играет нарушение баланса между доставкой липидов к периферическим тканям и возвратом излишков в печень. Часто отмечают одновременное снижение содержания ЛПВП и увеличение ЛПНП. В результате возникает гиперлипопротеинемия (повышение уровня липопротеинов в плазме крови). Выделяют 5 типов гиперлипопротеинемий, причем не все типы атерогенны (табл. 24-2).

Накопление ЛПНП в сосудистой стенке запускает каскад событий, приводящих к формированию атеросклеротической бляшки. Однослойный эндотелий сосудов, покрывающий интиму сосудов, контактирует с кровью. Гиперлипидемия приводит к накоплению ЛПНП в интиме, где происходит их окисление. Модифицированные липопротеины инициируют воспалительный процесс, который стимулирует миграцию лейкоцитов из крови. Мононуклеарные фагоциты поглощают ЛПНП и превращаются в так называемые «пенистые» клетки, в цитоплазме которых находятся липопротеины. Пенистые клетки погибают, формируя некротический центр бляшки.

Уменьшение концентрации атерогенных липопротеинов в плазме крови возможно при применении гиполипопротеинемических средств. Уменьшение перекисного окисления липопротеинов, а также снижение образования свободных радикалов достигают при при-

менении антиоксидантов. Кроме того, препятствуют повреждению интимы сосудов эндотелиотропные ангиопротекторные средства (см. главу «Ангиопротекторы»). Указанные группы лекарственных препа- ратов применяют в фармакотерапии гиперлипидемий.

Таблица 24-2

Характеристика гиперлипопртеинемий