20.3.3. Донаторы оксида азота

Натрия нитропруссид (ниприд*) по механизму сосудорасширяющего действия сходен с нитроглицерином. Высвобождающийся из препарата оксид азота (NO) проникает в гладкомышечные клетки сосудов, активирует цитозольную гуанилатциклазу, вызывая повышение содержания циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к снижению концентрации ионов кальция в клетке и снижению тонуса сосудов. При применении препарата расширяются как резистивные, так и емкостные сосуды. Расширение резистивных сосудов (артерий) приводит к снижению ОПСС и АД, расширение емкостных сосудов (вен) приводит к снижению венозного давления, венозного возврата к сердцу и уменьшению преднагрузки на сердце. Продолжительность действия натрия нитропруссида при внутривенном введении не превышает 1-2 мин, в связи с чем его вводят капельно, при острой сердечной недостаточности (для разгрузки сердца), при хирургических операциях (для управляемой гипотензии) и при гипертензивном кризе. Выводится препарат почками. Побочные эффекты - рефлекторная тахикардия, головная боль, мышечные подергивания и др.

20.3.4. Разные миотропные препараты

Гидралазин (апрессин*), хорошо всасывается из ЖКТ (около 90%), но метаболизируется при первом прохождении через печень. Скорость метаболизма гидралазина (активность метаболизирующего фермента) обусловлена генетически и значительно варьирует. Поэтому биодоступность гидралазина при приеме внутрь составляет около 30% у медленных ацетиляторов и 10% - у быстрых ацетиляторов. Максимальный эффект при приеме препарата внутрь достигается через 1-2 ч. Метаболизируется в печени с образованием нескольких активных метаболитов. Продолжительность действия препарата обычно составляет 6-8 ч. Механизм сосудорасширяющего действия неясен. Гидралазин расширяет преимущественно резистивные сосуды (артериолы и мелкие артерии), в результате чего снижается ОПСС и АД. Препарат принимают внутрь и вводят внутривенно. Из побочных эффектов отмечают рефлекторную тахикардию, задержку натрия и воды, отеки, диарею, анорексию, тошноту, рвоту, головная боль. При передозировке возможно развитие синдрома, подобного системной красной волчанке. Сходный с гидралазином дигидралазин входит в состав таблеток адельфан-эзидрекс К^*.

В настоящее время ведут активные поиски новых миотропных сосудорасширяющих средств. К перспективным препаратам относят аналоги натрийуретических пептидов, антагонисты эндотелина и антагонисты вазопрессина.

Незиритид** - препарат рекомбинантного натрийуретического пептида типа В.

Натрийуретические пептиды вырабатываются в ответ на повышение АД или объема циркулирующей крови. Предсердия вырабатывают натрийуретический пептид типа А, желудочки - натрийуретический пептид типа В и эндотелиоциты - натрийуретический пептид типа С. Кроме натрийуретического действия, указанные пептиды обладают сосудорасширяющим эффектом. При стимуляции специфических рецепторов типа А и В в гладкомышечных элементах сосудистой стен-

ки увеличивается продукция циклического гуанозинмонофосфата и тонус гладких мышц сосудов уменьшается.

Незиритид** связывается с рецепторами (типа А и типа В) натрийуретического пептида в эндотелиоцитах и ангиомиоцитах. При его применении расширяются как емкостные, так и резистивные сосуды (препарат относят к сбалансированным артерио-венозным вазодилататорам). Это приводит к снижению пред- и постнагрузки. Применение незиритида^* не сопровождается существенной рефлекторной тахикардии и повышенным уровнем норадреналина. Кроме расширения сосудов большого круга кровообращения, применение препарата приводит к расширению коронарных сосудов и диурети- ческому эффекту (натрийуретическое действие). Вводят внутривенно, препарат хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов (отмечаются лишь гипотензия и головная боль).

К антагонистам вазопрессина относят толваптан^** и кониваптан^**.

Вазопрессин - гормон задней доли гипофиза. Стимулируя V_1А-рецепторы ангиомиоцитов, он вызывает вазоконстрикцию, стимулируя V₂-рецепторы собирательных трубок, увеличивает реабсорбцию воды.

Кониваптан** неизбирательно блокирует V_1А-рецепторы и V₂-рецепторы вазопрессина. Толваптан** избирательно блокирует V₂-рецепторы. Препараты проходят III фазу клинических испытаний.

К антагонистам эндотелина относят тезозентан** (эндотелин-пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка). Обладает выраженным сосудосуживающим (вазоконстрикторным) эффектом, оказы- вает провоспалительное действие. Эндотелин участвует в патогенезе многих заболеваний, сопровождающихся нарушением функции сердца, спазмом сосудов и ишемией. В частности, уровень эндотелина резко повышается при инфаркте миокарда, что обусловливает сужение коронарных сосудов и ухудшение функций миокарда.

Тезозентан** блокирует рецепторы эндотелина (ЕТ-А и ЕТ-В) в ангиомиоцитах и эндотелиоцитах. Препарат вводят внутривенно. Тезозентан^** характеризуется коротким периодом полужизни, что обеспечивает легкую титрацию доз. Препарат проходит III фазу клинических испытаний.

Аналоги натрийуретических пептидов, антагонисты эндотелина и вазопрессина рекомендуют к применению при острой сердечной недостаточности.

Прямое миотропное действие на гладкие мышцы сосудов оказывают также бендазол (дибазол^*) и магния сульфат. Препараты расширя-

ют сосуды, снижают АД, но гипотензивный эффект непродолжителен и выражен умеренно. Бендазол (дибазол*) применяют обычно в комбинации с другими антигипертензивными средствами, а сульфат магния используют для внутримышечного введения при гипертензивных кризах (при внутривенном введении существует риск угнетения дыхательного центра).