20.2. Средства, снижающие активность ренин-ангиотензиновой системы
Эта группа представлена: средствами, угнетающими секрецию ренина (β -адреноблокаторы); средствами, нарушающими образование ангиотензина II (ингибиторы АПФ, ингибиторы вазопептидаз); средствами, препятствующими действию ангиотензина II (блокаторы АТ1-рецепторов).
Ренин-ангиотензиновая система (более полное название - ренинангиотензин-альдостероновая система) регулирует тонус резистивных сосудов и объем циркулирующей крови (а также ее электролитный состав). Ренин - фермент, вырабатываемый юкстагломерулярными клетками (видоизмененными миоцитами вносящего сосуда), выделяется в системный кровоток, где переводит неактивный ангиотензиноген в ангиотензин I (предшественник ангиотензина II). Секреция ренина увеличивается при недостаточном кровотоке в почках или при стимуляции β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата. Ангиотензин I в системном кровотоке контактирует с АПФ (кини- наза-II, пептидилдипептидгидролаза). Этот фермент отщепляет от ангиотензина I два аминокислотных остатка, превращая его в октапетид, активный ангиотензин II. Ангиотензин II вызывает повышение АД за счет стимуляции АТ1-рецепторов гладких мышц резистивных сосудов. Это приводит к повышению их тонуса и повышению ОПСС.
|
|
Стимуляция АТ1-рецепторов коры надпочечников приводит к увеличению выделения минералокортикоида альдостерона. Альдостерон стимулирует альдостероновые рецепторы клеток эпителия дистальных извитых канальцев и собирательных трубок, увеличивает в них количество натриевых каналов и таким образом задерживает реабсорбцию ионов натрия и соответствующих количеств воды. Указанные факторы приводят к увеличению объема внеклеточной жидкости, циркулирующей крови и повышению АД.
20.2.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
К ингибиторам АПФ относятся: действующий непродолжительно (4-8 ч) каптоприл (капотен*) и действующие длительно (24 ч и более) э н а л а п р и л (ренитек*, энап*, эднит*), лизиноприл (синоприл*, лизорил*, скоприл*) фозиноприл (моноприл*), периндоприл (престариум*), рамиприл (тритаце*), т р а н - долаприл .
Антигипертензивное действие этих препаратов обусловлено тем, что, ингибируя АПФ, они препятствуют образованию ангиотензина II из ангиотензина I. При этом, количество ангиотензина II в крови уменьшается и снижается его вазоконстрикторное действие: кровеносные сосуды расширяются, снижается ОПСС и АД. Кроме того, уменьшается опосредованная ангиотензинном II секреция альдостерона. Это приводит к уменьшению задержки в организме натрия и воды.
Не исключено, что определенный вклад в антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может вносить уменьшение высвобож- дения норадреналина из окончаний симпатических волокон (его стимулирует ангиотензин II) и увеличение содержания брадикинина (АПФ его инактивирует). Накапливающийся брадикинин стимулирует β2-кининовые рецепторы эндотелия сосудов. Это приводит к быстрому высвобождению из эндотелия простациклина и других веществ, вызывающих расслабление гладких мышц кровеносных сосудов.
|
|
Показания к применению ингибиторов АПФ - артериальная гипертензия (в особенности они эффективны при повышенной активности ренин-ангиотензиновой системы) и хроническая застойная сердечная недостаточность. К побочным эффектам ингибиторов АПФ относят артериальную и ортостатическую гипотензию, тахикардию, головокружение. Они связаны с влиянием препаратов на гемодинамику, и при
продолжении лечения их интенсивность снижается. Наиболее типичные побочные эффекты ингибиторов АПФ: сухой кашель и ангионевротический отек. Они связаны с накоплением кининов (в том числе брадикинина), не прекращаются при продолжении лечения, и служат основанием для отмены препарата. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ не купируется противокашлевыми средствами.
Каптоприл (капотен*) - первый введенный в клиническую практику ингибитор АПФ. При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ (всасывание препарата из ЖКТ в присутствии пищи уменьшается до 30-55%). Гипотензивный эффект развивается через 30-60 мин и сохраняется 4-8 ч. При применении каптоприла происходит расширение периферических артерий и некоторое расширение вен, снижение ОПСС и АД, уменьшение пред- и постнагрузки на сердце, улучшается кровообращение в малом круге и в почках. Каптоприл применяют при артериальной гипертензии (в особенности, он эффективен при повышенном содержании ренина) и хронической сердечной недостаточности. Из побочных эффектов наблюдают сухой кашель, ангионевротический отек (связаны с повышением уровня брадикинина), гиперкалиемия (связана со снижением уровня альдостерона), протеинурия, головная боль, головокружение, кожная сыпь.
Э н а л а п р и л (ренитек*, энап*) отличается от каптоприла большей продолжительностью действия. Хорошо всасывается при приеме внутрь, прием пищи не влияет на всасывание препарата. В ходе метаболических превращений, эналаприл гидролизуется с образованием эналаприлата, который ингибирует АПФ и оказывает продолжительное антигипертензивное действие (24 ч). Побочные эффекты такие же, как у каптоприла, но их отмечают реже. Это связывают с отсутствием в структуре эналаприла сульфгидрильных групп.
|
|
Фозиноприл (моноприл*) - пролекарство, содержащее в своей структуре атом фосфора. Медленно и не полностью всасывается из ЖКТ, биодоступность препарата составляет 30%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита - фозиноприлата, оказывающего пролонгированное действие (до 24 ч).
Трандолаприл (гоптен*), при приеме внутрь всасывается не полностью, абсолютная биодоступность 40-60%. При одновременном приеме с пищей биодоступность снижается. В ходе метаболических превращений образуется активный метаболит трандолаприлат. Отличительные особенности препарата - высокая продолжительность действия (эффект сохраняется до 48 ч) и высокая липофильность. В связи с этим трандолаприл и трандолаприлат легко преодолевают гистогематические барьеры и ингибируют АПФ не только в сосудистом русле, но и в тканях.
Омапатрилат * - первый представитель нового класса - ингибиторов вазопептидаз. Препарат блокирует АПФ и нейтральную эндопептидазу, которая инактивирует эндогенные пептиды, обладающие сосудорасширяющими свойствами. Таким образом, омапат- рилат* снижает АД, ингибируя активность ренин-ангиотензиновой системы (оказывающей вазопрессорное действие) и повышая действие вазодилатирующих систем. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет 30%, пик плазменной концентрации достигается через 2 ч, выводится с мочой в виде метаболитов; t1/2 составляет 14-19 ч, продолжительность действия более 24 ч. Несмотря на положительные качества, в клинической практике омапатрилат не нашел применения ввиду того, что часто вызывает ангионевротический отек.