Глава 40 средства для лечения протозойных инфекций

Противопротозойные средства используют для лечения заболеваний, вызываемых различными видами (более 1000) патогенных простейших. Простейшие - особый тип микроскопических одноклеточных живых организмов, имеющих более сложную, чем у бактерий клеточную организацию и способных паразитировать и размножаться в органах и тканях организма человека.

40.1. Противомалярийные средства

К противомалярийным средствам относят хлорохин (делагил^*, хингамин^*), гидроксихлорохин (плаквенил^*, хлоквин^*), фансидар, пириметамин (дараприм^*, хлоридин^*), хинин, примахин (авлон^*).

Противомалярийные средства применяют для профилактики и лечения малярии - инфекционного заболевания, проявляющегося приступами лихорадки, анемией, увеличением печени и селезенки. Возбудители болезни (малярийные плазмодии) распространяются самками комаров рода Anopheles в географических зонах с температурой воздуха 16-30 ?С в период активности комаров. В естественных условиях у человека малярию вызывают 4 вида плазмодиев: vivax (возбудитель 3-дневной малярии с приступами лихорадки через день),ovale (возбудитель 3-дневной ovale-малярии), falciparum(возбудитель наиболее тяжелой тропической малярии) иmalariae (возбудитель 4-дневной малярии). Лица с врожденным дефицитом глюкозо-6-фос- фат-дегидрогеназы в эритроцитах не восприимчивы к тропической малярии.

Малярийные плазмодии имеют два цикла развития.Бесполый цикл развития (шизогония) происходит в организме человека, половой (спорогония) - в теле комара.

После укуса комара спорозоиты попадают в кровь, а затем в печень (ЛС, действующих на спорозоиты, в настоящее время не существует). Из спорозоитов развивается первичная тканевая форма плазмодия - трофозоит(преэритроцитарная форма). Из печени плазмодии попадают в кровь, где в эритроцитах часть из них превращается в половые формы (гаметоциты), развитие гаметоцит может продолжиться в желудке комаров, зараженных при укусах больных людей.

Большая часть плазмодиев содержится в эритроцитах (эритроцитарная форма). В результате их размножения происходит разрушение эритроцитов и выход в плазму крови плазмодиев и токсических про- дуктов их метаболизма. При этом развивается характерный приступ малярии: озноб (момент выхода плазмодиев из эритроцитов), затем жар (температура тела +40 ?С и выше), затем проливной пот. По окончании приступа малярии начинается безлихорадочный период и продолжается 1 день при 3-дневной малярии, 2 дня - при 4-дневной и менее суток - при тропической малярии. Затем снова развивается приступ малярии. После 1-2 циклических приступов заметно увеличиваются печень и селезенка, развивается анемия.

При тропической малярии, спустя несколько недель, циклические приступы повторяются, постепенно затихая в течение 1-1,5 лет. При 3-дневной (vivax и ovale) малярии возможно длительное нахождение плазмодиев в печени(параэритроцитарная форма), а при 4-дневной малярии - в эритроцитах, что может приводить к развитию повторных приступов в течение десятилетий.

Противомалярийные средства можно использовать для купирования (лечения) приступов малярии, в качестве химиопрофилактики рецидивов заболевания, общественной химиопрофилактики (предупреждение заражения комара) и индивидуальной (личной) химиопрофилактики (предупреждение заражения комаром человека).

Для лечения (купирования приступов) малярии применяют средства, действующие на эритроцитарные формы плазмодиев (гематошизотропные средства):хлорохин, гидроксихлорохин, пириметамин и хинин (рис. 40-1).

Хлорохин и гидроксихлорохин вызывают гибель бесполых эритроцитарных форм всех видов плазмодиев в результате связывания и изменения свойств их ДНК. Хлорохин действует еще и

гаметоцидно. Концентрация средств в эритроцитах в 2-5 раз превосходит концентрацию в плазме крови. Выделяются хлорохин и гидроксихлорохин из организма с мочой очень медленно (полностью за несколько месяцев). Обладают противовоспалительным и умеренным иммунодепрессивным действием. Применяют для лечения всех видов малярии, а также амебиаза, ревматических заболеваний и фотодерматоза. Противопоказаны при псориазе, немалярийных поражениях печени и системы крови, заболеваниях ЦНС, беременности и дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. При длительном применении в больших дозах (особенно хлорохина) для лечения ревматических заболеваний возможны: развитие дерматита, помутнение роговицы (и другие нарушения зрения), поседение, психозы, судороги, диспепсические расстройства.

Рис. 40-1. Механизмы действия противомалярийных средств

При хлорохинустойчивой (обычно неосложненной тропической) малярии применяют фансидар - комбинированный препарат, содер- жащий противомалярийное средство пириметамин и сульфаниламидное средство сульфадоксин, повышающее его эффективность.

Пириметамин - противомалярийное средство с наиболее широким спектром действия, подавляет развитие бесполых эрит- роцитарных форм всех видов плазмодиев и вызывает повреждение половых форм, что приводит к нарушению развития возбудителей в кишечнике комара. Механизм его действия связан с ингибированием дигидрофолатредуктазы. Пириметамин может применяться для личной профилактики малярии при угрозе заражения.

Пириметамин действует медленнее хлорохина, поэтому при лечении тяжелых форм тропической малярии применяют хинин, оказы- вающий при внутривенном введении быстрый гематошизотропный эффект, сопряженный, однако, с высоким риском токсичности.

Для предупреждения отдаленных рецидивовзаболевания применяют средства, активные в отношении тканевых форм плазмодиев (гистошизотропные средства) - пириметамин, подавляющий преэритроцитарные формы и примахин, подавляющий параэритроцитарные формы всех видов плазмодиев за счет избирательных оксидантных свойств. Примахин применяют не только для профилактики отдаленных рецидивов 3-дневной малярии, но и для общественной химиопрофилактики, поскольку он оказывает антипротозойное действие на половые формы всех видов плазмодиев. Препарат обычно хорошо переносится, однако возможны: обратимый цианоз (метгемоглобинемия), боли в животе и сердце, общая слабость. У лиц с врожденным

дефицитом в эритроцитах глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (коренное население стран Средиземноморья, Закавказья и Африки) может возникнуть массированный распад эритроцитов (гемолиз), с развитием желтухи, поражением почек (гемоглобинурия) и гемолитической анемией.

Для профилактики и лечения малярии, вызываемой P. Falciparum, применяют комбинированный противомалярийный препарат мала- рон**. В состав маларона** входит атовахин** и прогуанил. Оба компонента нарушают синтез пиримидинов, воздействуя на разные стадии этого процесса. Атовахин^pизбирательно подавляет тканевое дыхание у плазмодиев за счет блокады цепи переноса электронов. Прогуанил ингибирует дигидрофолатредуктазу малярийных плазмодиев. Маларон^p принимают внутрь. При применении препарата могут возникнуть головные боли, диарея, рвота. Препарат не рекомендуют назначать пациентам с заболеваниями почек.