Глава 39 противовирусные средства

Вирусы - облигатные внутриклеточные паразиты, использующие для репликации биосинтетический аппарат клеток организма-хозя-

ина. В связи с этим многие химические соединения, тормозящие репликацию вирусов, также угнетают жизнедеятельность клеток организма-хозяина и оказывают выраженное токсическое действие. Заражение вирусами приводит к активации ряда вирусоспецифичных биохимических реакций в клетках хозяина. Именно эти реакции могут служить мишенями при создании избирательно действующих противовирусных средств.

Процесс репликации вируса происходит поэтапно. Фиксация (адсорбция) вируса к специфическим рецепторам клеточной стенки - подготовительный этап репликации. Затем вирионы проникают внутрь клетки хозяина (виропексис). Клетка поглощает прикрепленные к ее оболочке вирусы путем эндоцитоза. Лизосомальные ферменты клетки растворяют вирусную оболочку, при этом происходит депротеинизация вируса (освобождение нуклеиновой кислоты). Кислота проникает в ядро клетки, начиная управлять процессом размножения вируса. В клетке синтезируются так называемые ранние белки-ферменты, необходимые для образования нуклеиновых кислот дочерних вирусных частиц. Затем происходит синтез вирусной нуклеиновой кислоты. Следующий этап - образование «поздних» (структурных) белков и последующая сборка вирусной частицы. Последний этап взаимодействия вируса и клетки заключается в выходе зрелых вирионов во внешнюю среду.

Противовирусные средства - ЛВ, тормозящие процессы адсорбции, проникновения и размножения вирусов.

Для профилактики и лечения вирусных инфекций применяют химиотерапевтические препараты, ИФН и индукторы ИФН.

Противовирусные средства

Классификация химиотерапевтических препаратов, используемых для лечения вирусных инфекций, основана на эффектах, производимых на различные стадии взаимодействия вирусной частицы и клеток макроорганизма (табл. 39-1, рис. 39-1).

γ - Глобулин (иммуноглобулин G) содержит специфические антитела к поверхностным антигенам вируса. Препарат вводят внут- римышечно 1 раз в 2-3 нед для профилактики гриппа и кори (в период эпидемии). Другой препарат человеческого IgG - сандоглобулин - вводят внутривенно 1 раз в месяц по тем же показаниям. При применении препаратов возможно развитие аллергических реакций.

Таблица 39-1

Классификация противовирусных средств

Стадия взаимодействия	Группа	Препараты
Адсорбция и проникновение вируса в клетку	Препараты Ig	γ-Глобулин Сандоглобулин
	Производные адамантана	Амантадин Римантадин
Депротеинизация вируса	Производные адамантана	Амантадин, римантадин
Образование активных белков из неактивного полипротеина	Аналоги нуклеозидов	Ацикловир, ганцикловир Фамцикловир, валацикловир
		Рибавирин, идоксу- ридин Видарабин
		Зидовудин, ламивудин Диданозин, залцитабин
	Производные фосфорно-муравьиной кислоты	Фоскарнет натрия
Синтез структурных белков вируса	Производные пептидов	Саквинавир, индинавир

Римантадин (ремантадин*) и амантадин (мидантан*) - трициклические симметричные адамантанамины. Их применяют для раннего лечения и профилактики гриппа типа А₂ (азиатский грипп). Назначают внутрь. К наиболее выраженным побочным эффектам препаратов относят бессонницу, нарушения речи, атаксию и некоторые другие нарушения ЦНС.

Рибавирин (виразол^*, рибамидил^*) - синтетический аналог гуанозина. В организме происходит фосфорилирование и превращение препарата в монофосфат и трифосфат. Монофосфат рибавирина - кон- курентный ингибитор инозинмонофосфата дегидрогеназы, угнетающий синтез гуаниновых нуклеотидов. Трифосфат ингибирует вирусную РНКполимеразу и нарушает образование матричной РНК, подавляя, таким образом, репликацию как РНК-содержащих, так и ДНК-содержащих вирусов.

Рис. 39-1. Механизмы действия противовирусных средств

Рибавирин применяют при гриппе типа А и типа В, герпесе, гепатите А, гепатите В (при острой форме), кори, а также инфекциях, вызванных респираторно-дыхательным синцитиальным вирусом. Препарат назначают внутрь или проводят ингаляции. При применении препарата возможны бронхоспазм, брадикардия, остановка дыхания (при ингаляциях). Кроме того, отмечают кожную сыпь, конъюнктивит, тошноту, боли в животе. Рибавирин оказывает тератогенное и мутагенное действие.

Идоксуридин (керецид*) - синтетический аналог тимидина. Препарат встраивается в молекулу ДНК и подавляет репликацию некоторых ДНК-содержащих вирусов. Применяют идоксуридин местно при герпетическом кератите. Для лечения герпетического кератита препарат апплицируют на роговицу (0,1% раствор или 0,5% мазь). Препарат иногда вызывает контактный дерматит век, помутнение роговицы и аллергические реакции. Идоксуридин не используют в качестве резорбтивного средства, вследствие высокой токсичности.

В и д а р а б и н (аденин арабинозид) - синтетический аналог аденина. При попадании в клетку происходит фосфорилирование препарата и образование трифосфатного производного, ингибирую- щего вирусную ДНК-полимеразу; это приводит к подавлению репликации ДНК-содержащих вирусов. Сродство видарабина к вирусной ДНК-полимеразе значительно выше, чем к ДНК-полимеразе клеток млекопитающих. Это обусловливает нетоксичность препарата, по сравнению с другими аналогами нуклеозидов.

Видарабин применяют при герпетическом энцефалите (вводят внутривенно) и при герпетическом кератите (местно в виде мазей). Из побочных эффектов отмечают диспепсические расстройства, кожные сыпи, нарушения со стороны ЦНС (атаксия, галлюцинации и др.).

Ацикловир (зовиракс*, виролекс*) - синтетический аналог гуанина. При попадании в зараженную вирусом клетку происходит фосфорилирование препарата под действием вирусной тимидинкиназы и превращение его в ацикловир-монофосфат. Монофосфат под влиянием тимидинкиназы клетки хозяина переходит в ацикловир-дифосфат, а затем в активную форму - ацикловир-трифосфат, ингибирующий вирусную ДНК-полимеразу и нарушающий синтез вирусной ДНК.

Избирательность противовирусного действия ацикловира связана, во-первых, с его фосфорилированием только вирусной тимидинкина-

зой (в здоровых клетках препарат неактивен), а во-вторых, с высокой чувствительностью (в сотни раз выше, чем к аналогичному ферменту клеток макроорганизма) вирусной ДНК-полимеразы к ацикловиру.

Ацикловир избирательно подавляет репликацию вируса простого и опоясывающего герпеса. При поражении кожи и слизистых оболо- чек (герпес губ, половых органов) применяют крем, содержащий 5% ацикловира; в офтальмологии при герпетическом кератите - глазную мазь (3%). При обширном заражении кожи и слизистых оболочек вирусом простого герпеса ацикловир назначают внутрь. При приеме внутрь примерно 20% препарата всасывается из ЖКТ. Внутривенно препарат используют для профилактики и лечения герпетических поражений у больных с иммунодефицитом, а также для профилактики герпетической инфекции при пересадке органов у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунной системы.

При приеме ацикловира внутрь иногда наблюдают диспепсические расстройства, головную боль, аллергические реакции. При внутривенном введении препарата возможны обратимые неврологические наруше- ния (спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение и др.). Иногда определяют нарушения функций печени и почек. При местном использовании иногда возникает жжение, шелушение или сухость кожи.

Ганцикловир - синтетический аналог 2-дезоксигуанозино- вого нуклеозида. Ганцикловир и ацикловир имеют сходную структуру. В отличие от ацикловира, ганцикловир оказывает больший эффект и, кроме того, действует не только на вирусы герпеса, но и на цитомега-

ловирус. В клетках, зараженных цитомегаловирусом, ганцикловир при участии фосфотрансферазы вируса (тимидинкиназа цитомегаловируса малоактивна) превращается в монофосфат, а затем в трифосфат, ингибирующий ДНК-полимеразу вируса. Трифосфат встраивается в вирусную ДНК; это приводит к прекращению ее элонгации и торможению репликации вируса. Поскольку фосфотрансфераза содержится также в клетках человеческого организма, ганцикловир способен нарушать синтез ДНК в здоровых клетках, что обуславливает высокую токсичность препарата.

Ганцикловир применяют для лечения цитомегаловирусного ретинита, цитомегаловирусной инфекции у больных СПИДом и у онкологических больных с иммуносупрессией, а также для профилактики цитомегаловирусной инфекции после трансплантации органов. Препарат назначают внутрь и внутривенно.

Основные побочные эффекты ганцикловира: нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Иногда отмечают нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии, артериальная гипотензия или гипертензия) и нервной системы (судороги, тремор и т.д.).

Препарат может нарушать функции печени и почек.

Фамцикловир - синтетический аналог пурина. В организме препарат метаболизируется с образованием активного метаболита - пенцикловира. В клетках, зараженных вирусами герпеса и цитомегаловирусом, происходит последовательное фосфорилирование пенцикловира, ингибирование синтеза вирусной ДНК; это приводит к угнетению репликации вируса.

Фамцикловир назначают при опоясывающем герпесе и постгерпетической невралгии. При применении препарата иногда отмечают головную боль, тошноту, аллергические реакции.

Валацикловир (валтрекс^*) - валиловый эфир ацикловира. Валацикловир при попадании в печень превращается в ацикловир. Далее происходит фосфорилирование ацикловира, после чего препарат оказывает противогерпетическое действие. Валацикловир, в отличие от ациклови- ра, имеет высокую биодоступность (примерно 54%) при приеме внутрь.

З и д о в у д и н (азидотимидин^*, ретровир^*) - синтетический аналог тимидина, подавляющий репликацию ВИЧ. В клетках, инфицированных вирусом, зидовудин под действием вирусной тимидинкиназы превращается в монофосфат, а затем под влиянием ферментов клетки хозяина в дифосфат и в трифосфат. Зидовудин-трифосфат ингибирует вирусную ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу), препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. В результате проис-

ходит угнетение синтеза матричной РНК и, соответственно, вирусных белков.

Избирательность противовирусного действия препарата связана с большей чувствительностью к ингибирующему действию зидовудина обратной транскриптазы ВИЧ (в 20-30 раз), чем ДНК-полимеразы клеток макроорганизма.

Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, однако его биотрансформация происходит при первом попадании в печень. Биодоступность составляет 65%. Зидовудин проходит через плацентарный и ГЭБ. t_1/2 составляет один час. Экскретируют препарат почки.

Зидовудин назначают внутрь по 0,1 г 5-6 раз в день.

Зидовудин вызывает гематологические нарушения: анемию, лейкопению, тромбоцитопению. При применении препарата наблюдают головную боль, возбуждение, бессонницу, диарею, высыпания на коже и лихорадку.

Ламивудин, диданозин изалцитабин аналогичны зидовудину по спектру фармакологического действия.

Фоскарнет натрия - производное фосфорно-муравьиной кислоты. Препарат ингибирует ДНК-полимеразу вирусов. Фоскарнет применяют для лечения цитомегаловирусного ретинита у больных

СПИДом.

Кроме того, препарат используют при герпетической инфекции (в случае неэффективности ацикловира). Проявление противовирус- ной активности фоскарнета происходит в отсутствии реакции фосфорилирования вирусной тимидинкиназой, поэтому препарат ингибирует ДНК-полимеразу вируса герпеса даже у ацикловирустойчивых штаммов, характеризующихся дефицитом тимидинкиназы.

Фоскарнет вводят внутривенно. Препарат оказывает нефротоксическое и гематотоксическое действие. При применении фоскарнета иногда возникает лихорадка, тошнота, рвота, понос, головные боли, судороги.

К группе средств, нарушающих синтез структурных белков вируса, относят препараты, ингибирующие протеазы ВИЧ. По химической структуре ингибиторы ВИЧ-протеаз - производные пептидов.

Синтезированы ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ. К ним относят невирапин и др.

Механизм действия протеазы ВИЧ - расщепление полипептидной цепочки структурного белка ВИЧ на отдельные фрагменты, необходимые для построения вирусной оболочки. Ингибирование этого фермента при- водит к нарушению образования структурных элементов вирусного капсида. Репликация вируса замедляется. Избирательность противовирусного действия препаратов этой группы обусловлена тем, что структура протеазы ВИЧ существенно отличается от аналогичных ферментов человека.

В медицинской практике используют саквинавир (инвираза*), нелфинавир (вирасепт*), индинавир (криксиван*), лопинавир и неко- торые другие ЛС. Препараты назначают внутрь. При применении препаратов иногда отмечают диспепсические расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз.

Интерфероны

ИФН - группа эндогенных низкомолекулярных гликопротеинов, вырабатываемых клетками организма при воздействии на них вирусов и некоторых биологически активных веществ эндогенного и экзогенного происхождения.

В 1957 году обнаружили интересный факт: клетки, инфицированные вирусом гриппа, начинают вырабатывать и выделять в окружающую среду особый белок (ИФН), препятствующий размножению вирионов в клетках. Поэтому ИФН считают одним из важнейших эндогенных факторов защиты организма от первичной вирусной инфекции. Впоследствии была обнаружена иммуномодулирующая и противоопухолевая активность ИФН.

Известны 3 основных типа ИФН: ИФН-α (и его разновидности α₁ и α2), ИФН-β и ИФН-γ. ИФН-α продуцируют лейкоциты, ИФН-β - фибробласты, а ИФН-γ - Т-лимфоциты, синтезирующие лимфокины.

Механизм противовирусного действия ИФН: они стимулируют выработку рибосомами клеток хозяина ферментов, ингибирующих трансляцию вирусной матричной РНК и, соответственно, синтез вирусных белков. В результате происходит угнетение репродукции вирусов.

ИФН обладают широким спектром противовирусного действия. В качестве противовирусных средств, в основном, назначают препараты ИФН-α.

И Ф Н - лейкоцитарный ИФН донорской крови человека. Применяют для профилактики и лечения гриппа, а также других ОРВИ. Раствор препарата закапывают в носовые ходы.

Интерлок* - очищенный ИФН-α, полученный из донорской крови человека (с помощью биосинтетических технологий). Для лечения вирусных заболеваний глаз (кератитов, конъюнктивитов), вызванных герпетической инфекцией, применяют глазные капли.

Реаферон* - рекомбинантный ИФН-α₂ (получают генноинженерным способом). Реаферон используют для лечения вирусных и опухолевых заболеваний. Препарат эффективен при вирусном гепатите, конъюнктивите, кератите, а также хроническом миелолейкозе. Существуют данные о применении реаферона в комплексной терапии рассеянного склероза. Препарат назначают внутримышечно, субконъюнктивально и местно.

Интрон А* - рекомбинантный ИФН-α_2Ь. Препарат назначают при множественной миеломе, саркоме Капоши, волосатоклеточном лейкозе и других онкологических заболеваниях, а также при гепатите А, хроническом гепатите Б, синдроме приобретенного иммунодефицита. Интрон вводят подкожно и внутривенно.

Бетаферон* (ИФН-β_1b) - негликозилированная форма человеческого ИФН-β - лиофилизированный белковый продукт, получаемый методом рекомбинации ДНК. Препарат используют в комплексной терапии рассеянного склероза. Вводят подкожно.

При применении ИФН иногда развиваются гематологические нарушения (лейкопения и тромбоцитопения), кожные аллергичес- кие реакции, гриппоподобные состояния (повышение температуры, озноб, миалгия, головокружение).

Индукторы ИФН (интерфероногены) - вещества, стимулирующие образование эндогенного ИФН (при введении в организм). Как прави- ло, интерфероногенное действие и иммуномодулирующая активность у препаратов сочетаются.

Интерфероногенной активностью обладают некоторые препараты липополисахаридной природы (продигиозан), низкомолекулярные полифенолы, флуорены и др. Иммуномодулирующую активность, сопровождающуюся индукцией ИФН, обнаружили у дибазола - производного бензимидазола.

К индукторам ИФН относят полудан* и неовир*.

•  Полудан* - полиаденилуридиловая кислота. Препарат назначают взрослым при вирусных заболеваниях глаз (глазные капли и инъекции под конъюнктиву).

•  Неовир* - натриевая соль 10-метиленкарбоксилат-9-акриди- на. Препарат используют для лечения хламидийной инфекции. Вводят внутримышечно.