37.3. Противосифилитические средства

Сифилис - хроническое венерическое заболевание, характеризующееся поражением кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, костей и нервной системы. Это общее инфекционное заболевание, которое длится у нелеченых больных многие годы и отличается волнообразным течением со сменой периодов обострения скрытыми периодами.

Возбудитель сифилиса - бледная трепонема (Treponema pallidum). Основной путь заражения - половой, при различных формах половых контактов.

Лечение сифилиса проводят по специальным схемам.Лекарственная терапия сифилиса, как правило, комплексная, включает антибактериальные препараты, а также средства, влияющие на иммунологическую резистентность организма.

Для лечения сифилиса используют антибиотики и синтетические средства.

• Противосифилитические средства Антибиотики.

• - Препараты бензилпенициллина. Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли*, бензилпенициллин прокаина, бензатин бензилпенициллин (бицил- лин-1^*, бициллин-5^*).

- Цефалоспорины.

•  Цефалоридин (цепорин*), цефтриаксон (лонгацеф*).

- Макролиды и азалиды.

•  Эритромицин, азитромицин (сумамед^*). • Синтетические средства.

- Препараты висмута.

•  Бийохинол^*, бисмоверол^*.

- Препараты мышьяка.

•  Миарсенол*, ацетарсол (осарсол*).

Основное место в лечении сифилиса занимают препараты бензилпенициллина. Препараты бензилпенициллина эффективны при сифилисе на всех его стадиях. Назначают их курсами.

При непереносимости бензилпенициллина для лечения сифилиса можно использовать антибиотики из других групп (см. макролиды, цефалоспорины).

Препараты висмута и мышьяка применяют для лечения различных форм сифилиса преимущественно в комбинации с антибио- тиками группы пенициллина. Механизм действия этих препаратов обусловлен способностью блокировать сульфгидрильные группы ферментов в клетках микроорганизмов и нарушать тем самым течение нормальных обменных процессов. Вводят их внутримышечно. При применении препаратов висмута возможно развитие гингивитов и стоматитов. Препараты мышьяка вызывают желтуху, гепатит, полиневриты.

37.4. Противотуберкулезные средства

Противотуберкулезные средства - химиотера- певтические вещества, подавляющие рост и жизнедеятельность микобактерий туберкулеза.

Туберкулез - хроническая рецидивирующая инфекция, при которой микобактерии туберкулеза, выделяемые ими токсины и продукты тканевого распада обусловливают многообразные нарушения нормальной жизнедеятельности и патологические изменения в разных органах. В зависимости от локализации возбудителя выделяют туберкулез органов дыхания и туберкулез внелегочный: кожи, костей и суставов, мочеполовой системы, ЦНС, органов брюшной полости и др.

Основные принципы лечения туберкулеза состоят в следующем:

•  для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов противотуберкулезные препараты необходимо применять длительно (от 6 мес до 1 года и более);

•  для преодоления резистентности микобактерий следует проводить комбинированную химиотерапию;

•  комплексное использование специфических противотуберкулезных препаратов и ЛС из разных фармакологических групп (иммуностимуляторов, гормональных препаратов, муколитических средств и др.).

До 40-х годов прошлого столетия человечество не знало эффективно действующих противотуберкулезных средств. В 1944 году из культуральной жидкости лучистого грибка Ваксманом был выделен стрептомицин. Два года спустя установили противотуберкулезную активность аминосалициловой кислоты (ПАСК*), а в 1952 году была доказана эффективность производных гидразида изоникотиновой кислоты.

Активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре, механизму действия и клинической эффективности.

По происхождению все противотуберкулезные средства делят на антибиотики и синтетические антибактериальные средства.

•  Противотуберкулезные средства - антибиотики.

- Аминогликозиды.

•  Стрептомицина сульфат^*, канамицин, амикацин.

- Антибиотики разных химических групп.

•  Рифампицин, виомицин (флоримицина сульфат^*), циклосерин, капреомицин.

•  Синтетические противотуберкулезные средства.

- Производные гидразида изоникотиновой кислоты.

•  Изониазид , фтивазид.

- Производные парааминосалициловой кислоты.

•  ПАСК^* (натрия парааминосалицилат^*), бепаск^*.

- Производные тиоамида изоникотиновой кислоты.

•  Этионамид, протионамид.

- Производные разных химических групп.

•  Этамбутол, пиразинамид, тиоацетазон.

Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от антибиотиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерий, а антибиотики обладают широким спектром антимикробного действия.

В зависимости от эффективности и токсичности противотуберкулезные средства делят на две группы.

•  Препараты I ряда (основные антибактериальные).

- Изониазид и его производные, рифампицин, стрептомицин, ПАСК^*, этамбутол.

•  Препараты II ряда: (резервные).

- Циклосерин, флоримицина сульфат^*, канамицин, этионамид, протионамид, пиразинамид, тиоацетазон.

Противотуберкулезные средства I ряда более активны, однако при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. Препараты II ряда менее активны по действию на микобактерии туберкулеза; их основная особенность заключается в том, что они действуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда. Кроме того, многие препараты II ряда более токсичны и чаще вызывают побочные эффекты.

По клинической эффективности все противотуберкулезные средства принято делить на три группы.

•  Группа I (наиболее эффективные средства).

- Изониазид и его производные, рифампицин.

•  Группа II (препараты средней эффективности).

- Стрептомицин, канамицин, виомицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид, офлоксацин, ломефлоксацин.

•  Группа III (препараты низкой эффективности).

- ПАСК^*, тиоацетазон.

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) - основной представитель производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в качестве противотуберкулезных средств. Механизм действия изониазида заключается в ингибировании ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот (основного структурного компонента клеточной стенки микобактерий туберкулеза).

Так как синтез миколевых кислот наиболее интенсивно происходит в растущих клетках, изониазид в отношении последних оказывает бактерицидное действие; на клетки, находящиеся в состоянии покоя - бактериостатическое. Для изониазида характерна высокая избирательность химиотерапевтического действия, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов миколевые кислоты отсутствуют.

Изониазид хорошо всасывается из ЖКТ. Максимальную концентрацию препарата в крови регистрируют через 1-4 ч после приема внутрь.

Изониазид легко проникает через ГЭБ, его обнаруживают в различных тканях и жидкостях организма. Препарат метаболизируется в печени путем ацетилирования. Ацетилированная форма изониазида не обладает химиотерапевтической активностью. Установлено, что скорость ацетилирования обусловлена генетически. У «быстрых ацетиляторов» средний период полувыведения изониазида меньше 1 ч, в то время как у «медленных ацетиляторов» - 3 ч. «Быстрым ацетиляторам» препарат назначают в более высоких дозах. Изониазид выводится преимущественно почками.

Изониазид используют при всех формах туберкулеза. Препарат вводят обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости препарат применяют внутривенно и внутримышечно.

При применении изониазида могут возникать разнообразные побочные эффекты. Наиболее часто они затрагивают центральную и периферическую нервную систему (невриты, мышечные подергивания, бессонница, психические нарушения, расстройства памяти). Возникновение периферических нейропатий связывают с угнетением процесса образования пиридоксальфосфата, а нарушения со стороны ЦНС - с возникающим недостатком ГАМК (предполагают, что изониазид нарушает переход глутамата в ГАМК).

Изониазид обладает гепатотоксическим действием, в некоторых случаях может вызвать лекарственный гепатит. При применении препарата возможны кожные аллергические реакции.

Для предупреждения и уменьшения побочных эффектов изониазида рекомендуют прием витаминов В₁ и В₆, а также глутаминовой кислоты.

Препарат противопоказан при эпилепсии, склонности к судорожным припадкам, нарушении функции печени и почек.

К производным гидразида изоникотиновой кислоты относят также фтивазид, опиниазид (салюзид растворимый^*), метазид.

Рифампицин (рифампин^*, бенемицин^*) - полусинтетический антибиотик макроциклической структуры, обладающий широким спектром антибактериальной активности. Препарат активен в отноше-

нии микобактерий туберкулеза и лепры, некоторых грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Рифампицин ингибирует бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу, что приводит к торможению синтеза РНК у бактерий. На человеческую РНК-полимеразу рифампицин не действует. В малых дозах препарат оказывает бактериостатическое действие, в больших - бактерицидное.

Рифампицин хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность при приеме натощак составляет 95%, но снижается в присутствии пищи. Препарат проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ. В печени рифампицин метаболизируется с образованием активного диацетилированного метаболита. Из организма выводится с мочой и желчью.

Рифампицин используют при легочной и внелегочной формах туберкулеза в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными средствами. Назначают рифампицин внутрь и внутри- венно.

При применении рифампицина возможны нарушения функции печени; тромбоцитопения, анемия; гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия).

Кроме того, препарат вызывает диспепсические расстройства, а также окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжевый цвет.

Стрептомицин и канамицин - антибиотики, отно- сящиеся к группе аминогликозидов (см. главу 37). Применяют эти препараты, главным образом, для лечения впервые зарегистрированного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Устойчвость микобактерий туберкулеза к аминогликозидам развивается довольно быстро.

Стрептомицина сульфат* вводят внутримышечно, интратрахеально и внутрикавернозно, а канамицина сульфат^* - внутримышечно. Эти препараты характеризуются высокой токсичностью.

Виомицин (флоримицина сульфат*) - антибиотик, продукт жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces floridae.Препарат оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза, активен также в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий. «Резервный» препарат при лечении различных форм и локализаций туберкулеза. Вводят виомицин внутримышечно. При применении препарата может возникать ототоксическое действие, поэтому его нельзя комбинировать с антибиотиками из группы аминогликозидов.

Циклосерин - антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. В настоящее время циклосерин получают синтетически.

По химической структуре представляет собой D-4-амино-З-изок- сазолидинон. Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов (см. главу 37). Препарат обладает широким спектром антибактериального действия: угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наиболее ценное его свойство - активность в отношении микобактерий туберкулеза. Устойчивость к циклосерину развивается медленно.

Циклосерин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая высокие концентрации в плазме крови. Проникает в различные ткани и жидкости организма, проходит через ГЭБ. Выводится почками. Препарат применяют внутрь.

При использовании циклосерина часто возникают побочные эффекты. Наиболее частые из них - нейротоксические реакции (головная боль, головокружение, дезориентация; в тяжелых случаях - нарушения зрения, депрессия, психоз). Для профилактики этих нарушений назначают пиридоксин и глутаминовую кислоту.

Э т а м б у т о л - синтетическое противотуберкулезное средство. По химическому строению - производное этилендиимина.

Этамбутол оказывает выраженное туберкулостатическое действие, на другие микроорганизмы не действует. Препарат подавляет размножение микобактерий, устойчивых к стрептомицину и изониазиду.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, проникает в большинство тканей и жидкостей организма, проходит через ГЭБ. Выводится пре- имущественно почками. Назначают его внутрь.

При применении этамбутола могут усилиться кашель, увеличиться количество мокроты, появиться диспепсические явления, головная боль, ухудшиться острота зрения. В процессе лечения необходим систематический контроль остроты зрения, цветоощущения и других показателей состояния глаза.

Этионамид и протионамид (тревентикс*) - близкие по структуре синтетические препараты, производные изоникотиновой кислоты.

Препараты оказывают бактериостатическое действие. Тормозят развитие устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам и обладают синергизмом по отношению к ним.

Этионамид и протионамид хорошо всасываются из ЖКТ, проникают во многие органы и ткани, способны также проникать в инкап- сулированные образования и полости. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками.

Применение препаратов может сопровождаться желудочно-кишечными расстройствами, нарушениями функций печени, сонливостью, галлюцинациями.

П и р а з и н а м и д - синтетическое средство, оказывающее туберкулостатическое действие. На другие микроорганизмы препарат не влияет. Устойчивость к пиразинамиду возникает быстро.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, быстро проникает во все ткани и биологические жидкости, метаболизируется преимущественно в печени, выводится почками.

При применении препарата часто возникают диспепсические явления. Пиразинамид способен вызывать гиперурикемию, прояв- ляющуюся артралгией и миалгией. Кроме того, препарат оказывает гепатотоксическое действие.

Офлоксацин и ломефлоксацин - синтетические антибактериальные средства из группы фторхинолонов, активные в отношении микобактерий туберкулеза (см. главу 37). Препараты применяют в комплексной терапии туберкулеза.

Аминосалициловую кислоту (ПАСК*) применяют в виде натриевой или кальциевой соли.

Препарат оказывает туберкулостатическое действие. В основе туберкулостатического действия ПАСК^* лежит антагонизм с парааминобензойной кислотой - фактором роста микобактерий. ПАСК* действует только на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, но оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую ЖКТ. Метаболизируется в печени и частично в ЖКТ. Экскретируется с мочой.

Применяют ПАСК при всех формах туберкулеза в составе комбинированной химиотерапии.

Наиболее часто побочные эффекты ПАСК проявляются диспепсическими расстройствами (тошнота, рвота, понос). Кроме того, возможны осложнения аллергического характера.

Тиоацетазон (тибон*) - синтетическое средство, оказывающее бактериостатическое действие в отношении микобактерий туберкулеза и возбудителя лепры. В связи с высокой токсичностью препарат применяют ограниченно: назначают обычно в сочетании с изониазидом, стрептомицином и другими противотуберкулезными средствами для повышения терапевтического эффекта и уменьшения возможности появления резистентных форм микобактерий туберкулеза. Препарат принимают внутрь.

При лечении тиоацетазоном возможны головная боль, тошнота, дерматиты, ухудшение аппетита. В редких случаях могут быть гема- тологические нарушения.

В настоящее время при лечении туберкулеза часто используют комбинированные препараты, которые представляют различные сочетания препаратов I и II группы.

Фармацевтическая промышленность выпускает следующие комбинированные препараты:

•  рифампицин+изониазид+пиразинамид (таблетки по 120, 150, 300 мг);

•  этамбутол+изониазид+рифампицин (таблетки по 300, 75, 150 мг);

•  рифампицин+изониазид (таблетки по 150, 100 мг);

•  рифампицин+изониазид + пиридоксин (таблетки по 150, 100,