Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных веществ

К факторам, влияющим на действие ЛС, относят с в о й с т в а вещества (химическая структура, физико-химические свойства, дозы и концентрации), лекарственную форму и особенности ее технологии, состояние организма и его индивидуальные особенности (пол, возраст, генетические факторы и др.), а также режим назначени я и услови я при менени я (повторное введение, комбинированное применение, время суток, время года, температура воздуха, атмосферное давление, экологическая обстановка и т.д.).

3.1. Свойства лекарственных веществ. Лекарственные формы

К факторам, влияющим на действие ЛВ, относятся химическая структура, физико-химические свойства, дозы (концентрации) ЛВ.

Химическая структура ЛВ определяет характер их действия (фармакологические эффекты) и фармакокинетические особенности. Вещества, близкие по химической структуре, относящиеся к одной химической группе (например, бензодиазепины), как правило, вызывают одинаковые фармакологические эффекты. Связано это в основном с тем, что взаимодействие веществ с «мишенями» определяется химическим строением, наличием определенных функционально активных групп, пространственной ориентацией и размером молекул ЛВ. Так, для того, чтобы вещество подействовало на рецептор, необходимо, чтобы оно не только имело соответствующую химическую структуру, но и пространственно соответствовало данному рецептору, т.е. было ему комплементарно. Примером влияния комплементарности на действие ЛВ служит различие в действии стереоизомеров, молекулы которых имеют противоположную пространственную ориентацию (являются зеркальными отображениями друг друга). Гиосциамин, являющийся L-изомером, в 2 раза активнее атропина, смеси активного L- и мало- активного D-изомеров. Значение имеет также расстояние между функционально активными группировками веществ. Зная зависимость действия ЛВ от их химической структуры, можно синтезировать ЛВ с определенными фармакологическими свойствами.

Фармакокинетику и фармакодинамику ЛВ определяют также их физико-химическиесвойства: липофильность,гидрофильность,полярность, степень ионизации. Так, липофильность веществ определяет их способность проникать через ГЭБ и оказывать действие на ЦНС.

Действие ЛВ (скорость развития фармакологического эффекта, его выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы. Доза (от греч. dosis - порция) - количество ЛВ на один прием (обозначается как разовая доза). Дозы приводят в весовых или объемных единицах. Дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела или на 1 м² поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м²), что позволяет более точно дозировать препарат. Жидкие лекарственные препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД). При увеличении

дозы ЛВ его фармакологический эффект, как правило, усиливается и через определенное время достигает максимальной (постоянной) величины (E_max). Поэтому по арифметической шкале доз зависимость «доза-эффект» имеет гиперболический характер (градуальная зави- симость). По логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой (рис. 3-1). По величине дозы, вызывающей эффект определенной величины, судят об активностивещества. Обычно для этих целей на графике зависимости доза-эффект определяют дозу, вызывающую эффект, равный 50% от максимального, и обозначают ее как ЭД₅₀ (ED₅₀). Такие дозы ЛВ используют для сравнения их активности. Чем меньше ЭД₅₀, тем выше активность вещества (если ЭД₅₀ вещества А в 10 раз меньше, чем ЭД₅₀ вещества В, вещество А в 10 раз активнее). Кроме активности ЛВ сравнивают по эффективности (определяется величиной максимального эффекта, E_max). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза больше максимального эффекта вещества В, вещество А в 2 раза эффективнее.

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Выделяют следующие терапевтические дозы: минималь- ные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические.

Минимальные действующие дозы (пороговые дозы) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2-3 раза меньше средней терапевтической дозы.

Рис. 3-1. Зависимость «доза-эффект». Пояснения в тексте

Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие. Разовая доза (pro dosi) - количество ЛВ на один прием, с уточная доза (pro die) - количество ЛВ, которое больной принимает в течение суток. Поскольку индивидуальная чувствительность больных

и тяжесть заболеваний могут варьировать, средние терапевтические дозы обычно выражают в виде диапазона доз (например, разовая доза диклофенака составляет 0,025-0,05 г).

Ударная доза - доза, превышающая среднюю терапевти- ческую дозу. С нее обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами), чтобы быстро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения определенного терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы.

При длительном применении ЛВ указывается его доза на курс лечения (к у р с о в а я д о з а ).

Высшие терапевтические дозы - предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия. Для ядовитых и сильнодействующий веществ в законодательном порядке установлены в ы с ш и е р а з о в ы е и высшие суточные дозы. К назначению ЛС в высших тера- певтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Провизор не имеет права отпускать ЛС с превышением высшей разовой и высшей суточной дозы, если в рецепте нет специального указания врача.

Токсические дозы - дозы, оказывающие токсическое действие на организм. Л е т а л ь н ы е д о з ы (от лат. letum - смерть) - дозы, вызывающие смертельный исход.

Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической определяется как широта терапевтического действия. Чем она больше, тем безопаснее применение ЛС.

При включении ЛВ в различные лекарственные формы должен сохраняться характер его действия. Вместе с тем лекарственная форма и технологический процесс ее изготовления влияют на скорость выделения действующего вещества, место и скорость его всасывания, а следовательно, на скорость наступления эффекта и его продолжительность. С помощью различных технологических процессов могут быть созданы готовые лекарственные формы пролонгированного действия с регулируемой скоростью высвобождения ЛВ. В лекарс- твенную форму включают не только формообразующие вещества, но и различные добавки, улучшающие вкус, уменьшающие местное раздражающее действие и др. Таким образом, фармацевтические

технологии используют для создания более оптимальных условий применения ЛВ.