
- •Часть 1. Общая фармакология
- •Глава 1 фармакокинетика
- •1.1. Всасывание лекарственных веществ
- •1.2. Распределение лекарственных веществ в организме
- •1.3. Депонирование лекарственных веществ
- •1.4. Биотрансформация лекарственных веществ
- •1.5. Выведение лекарственных веществ из организма
- •1.6. Математическое моделирование фармакокинетических процессов
- •Глава 2 фармакодинамика
- •2.1. Фармакологические эффекты, локализация и механизмы действия лекарственных веществ
- •2.2. Виды действия лекарственных веществ
- •Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных веществ
- •3.1. Свойства лекарственных веществ. Лекарственные формы
- •3.2. Свойства организма
- •3.3. Режим назначения лекарственных веществ
- •3.4. Хронофармакология
- •Глава 4 понятие о фармакопрофилактике и фармакотерапии. Виды лекарственной терапии
- •Глава 5 побочное и токсическое действие лекарственных веществ
- •Часть II. Частная фармакология
- •Глава 6 средства, угнетающие афферентную иннервацию
- •6.1. Местноанестезирующие средства (местные анестетики)
- •6.2. Вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства
- •6.2. Вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства
- •Глава 7 средства, стимулирующие окончания афферентных нервов
- •7.1. Раздражающие средства
- •Глава 8 средства, действующие на холинергические синапсы
- •8.1. Средства, стимулирующие холинергические синапсы
- •8.1.1. Холиномиметики
- •8.1.2. Антихолинэстеразные средства
- •8.2. Средства, блокирующие холинергические синапсы
- •8.2.1. М-холиноблокаторы
- •8.2.2. Ганглиоблокаторы
- •8.2.3. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы
- •8.2.4. Средства, уменьшающие выделение ацетилхолина
- •Глава 9 средства, действующие на адренергические синапсы
- •9.1. Средства, стимулирующие адренергические синапсы
- •9.1.1. Адреномиметики
- •9.1.2. Симпатомиметические средства (симпатомиметики, адреномиметики непрямого действия)
- •9.2. Средства, блокирующие адренергические синапсы
- •9.2.1. Адреноблокаторы
- •9.2.2. Симпатолитики
- •Глава 10 средства для наркоза (общие анестетики)
- •10.1 Средства для ингаляционного наркоза
- •10.2. Средства для неингаляционного наркоза
- •Глава 11 снотворные средства
- •11.1. Снотворные средства с ненаркотическим типом действия
- •11.1.1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
- •11.1.2. Блокаторы н1-рецепторов
- •11.1.3. Агонисты мелатониновых рецепторов
- •11.2. Снотворные средства с наркотическим типом действия
- •11.2.1. Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)
- •11.2.2. Алифатические соединения
- •Глава 12 противоэпилептические средства
- •12.1. Средства, повышающие эффект γ-аминомасляной кислоты
- •12.2. Блокаторы натриевых каналов
- •12.3. Блокаторы кальциевых каналов т-типа
- •Глава 13 противопаркинсонические средства
- •13.1. Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу
- •13.2. Средства, угнетающие холинергическую
- •Глава 14 анальгезирующие средства (анальгетики)
- •14.1. Средства преимущественно центрального действия
- •14.1.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики
- •14.1.2. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью
- •14.1.3. Анальгетики со смешанным механизмом действия (опиоидный и неопиоидный компоненты)
- •14.2. Анальгезирующие средства преимущественно периферического действия (нестероидные противовоспалительные средства)
- •Глава 15 психотропные средства
- •15.1. Антипсихотические средства
- •15.2. Антидепрессанты
- •15.3. Нормотимические средства (соли лития)
- •15.4. Анксиолитические средства (транквилизаторы)
- •15.5. Седативные средства
- •15.6. Психостимуляторы
- •15.7. Ноотропные средства
- •Глава 16 аналептики
- •Глава 17 средства, влияющие на функции органов дыхания
- •17.1. Стимуляторы дыхания
- •17.2. Противокашлевые средства
- •17.3. Отхаркивающие средства
- •17.4. Средства, применяемые при бронхиальной
- •17.5. Препараты сурфактантов
- •Глава 18 антиаритмические средства
- •18.1. Класс I - блокаторы натриевых каналов
- •18.2. Класс II - β-адреноблокаторы
- •18.3. Класс III - блокаторы калиевых каналов
- •18.4. Класс IV - блокаторы кальциевых каналов
- •18.5. Другие средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии
- •Глава 19 средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения
- •19.1. Средства, применяемые при стенокардии (антиангинальные средства)
- •19.2. Средства, применяемые при инфаркте миокарда
- •Глава 20 средства, применяемые при артериальной гипертензии (антигипертензивные средства)
- •20.1. Антигипертензивные средства нейротропного действия
- •20.1.1. Средства, понижающие тонус вазомоторных центров
- •20.1.2. Ганглиоблокаторы
- •20.1.3. Симпатолитики
- •20.1.4. Средства, блокирующие адренорецепторы
- •20.2. Средства, снижающие активность ренин-ангиотензиновой системы
- •20.2.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
- •20.2.2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1 типа
- •20.3. Антигипертензивные средства миотропного действия
- •20.3.1. Блокаторы кальциевых каналов
- •20.3.2. Активаторы калиевых каналов
- •20.3.3. Донаторы оксида азота
- •20.3.4. Разные миотропные препараты
- •20.4. Мочегонные средства (диуретики)
- •Глава 21 средства, повышающие артериальное давление (гипертензивные средства)
- •Глава 22 средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые при сердечной недостаточности
- •22.1. Кардиотонические средства
- •22.2. Средства, применяемые при сердечной недостаточности
- •Глава 23 средства, применяемые при нарушении мозгового кровообращения
- •23.1. Блокаторы кальциевых каналов
- •23.2. Производные алкалоидов барвинка
- •23.3. Производные алкалоидов спорыньи
- •23.4. Производные никотиновой кислоты
- •23.5. Производные ксантина
- •23.6. Средства, применяемые при мигрени
- •Глава 24 средства, применяемые при атеросклерозе
- •24.1. Гиполипидемические средства (антигиперлипопротеинемические средства)
- •Глава 25 ангиопротекторы
- •26.1. Средства, влияющие на эритропоэз
- •26.2. Средства, влияющие на лейкопоэз
- •Глава 27 средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование
- •27.1. Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)
- •27.2. Средства, влияющие на свертывание крови
- •27.2.1. Средства, понижающие свертываемость крови (антикоагулянты)
- •27.2.2. Средства, повышающие свертываемость крови
- •27.3. Средства, влияющие на фибринолиз
- •27.3.1. Фибринолитические (тромболитические) средства
- •27.3.2. Антифибринолитические средства
- •Глава 28 мочегонные средства (диуретики)
- •28.1. Средства, влияющие на функцию эпителия почечных канальцев
- •28.2. Антагонисты альдостерона
- •28.3. Осмотические диуретики
- •28.4. Другие диуретики
- •Глава 29 средства, влияющие на тонус и сократительную активность миометрия
- •29.1. Средства, повышающие тонус и сократительную активность миометрия
- •29.2. Средства, снижающие тонус
- •Глава 30 средства, влияющие на функции органов пищеварения
- •30.1. Средства, влияющие на аппетит
- •30.2. Рвотные и противорвотные средства
- •30.3. Антацидные средства и средства, понижающие секрецию пищеварительных желез (антисекреторные средства)
- •30.4. Гастроцитопротекторы
- •30.5. Средства, используемые при нарушении экскреторной функции желудка, печени и поджелудочной железы
- •30.6. Ингибиторы протеолиза
- •30.7. Желчегонные средства
- •30.8. Гепатопротекторные средства
- •30.9. Холелитолитические средства
- •30.10. Стимуляторы моторики желудочнокишечного тракта и прокинетические средства
- •30.11. Слабительные средства
- •30.12. Антидиарейные средства
- •30.13. Средства, восстанавливающие нормальную микрофлору кишечника
- •31.1. Гормональные препараты белково-пептидной
- •31.1.1. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза
- •31.1.2. Препараты гормонов эпифиза
- •31.1.3. Препараты гормонов, регулирующих обмен кальция
- •31.1.4. Тиреоидные гормоны и антитиреоидные средства
- •31.1.5. Препараты гормонов поджелудочной железы
- •31.1.6. Синтетические противодиабетические средства для приема внутрь
- •31.2. Гормональные средства стероидной структуры
- •31.2.1. Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетические заменители и антагонисты
- •31.2.2. Препараты половых гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
- •31.2.2.1. Препараты женских половых гормонов
- •31.2.2.2. Препараты мужских половых гормонов (андрогенные препараты)
- •17-Алкиландрогены
- •31.2.2.3. Анаболические стероиды
- •31.2.2.4. Антиандрогенные препараты
- •Глава 32 витамины
- •32.1. Препараты жирорастворимых витаминов
- •32.2. Препараты водорастворимых витаминов
- •32.3. Витаминоподобные вещества
- •32.4. Растительные витаминные препараты
- •32.5. Витаминные препараты животного происхождения
- •32.6. Поливитаминные препараты
- •32.7. Цитамины
- •33.1. Стероидные противовоспалительные средства
- •33.2. Нестероидные противовоспалительные
- •33.3. Медленно действующие противоревматоидные средства
- •Глава 34 средства, применяемые при подагре (противоподагрические средства)
- •Глава 35 средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)
- •35.1. Иммуностимулирующие средства (иммуностимуляторы)
- •35.2. Противоаллергические средства
- •Глава 36 антисептические и дезинфицирующие средства
- •Глава 37 антибактериальные химиотерапевтические средства
- •37.1. Антибиотики
- •37.2. Синтетические антибактериальные средства
- •37.3. Противосифилитические средства
- •37.4. Противотуберкулезные средства
- •10 Мг). Глава 38 противогрибковые средства
- •Глава 39 противовирусные средства
- •Глава 40 средства для лечения протозойных инфекций
- •40.1. Противомалярийные средства
- •40.2. Препараты для лечения трихомониаза, лейшманиоза, амебиаза и других протозойных инфекций
- •Глава 41 противоглистные (антигельминтные) средства
- •41.1. Противонематодозные препараты
- •41.2. Противоцестодозные препараты
- •41.3. Препараты, применяемые при внекишечных гельминтозах
- •42.1. Цитотоксические средства
- •42.2. Гормональные и антигормональные средства
- •42.3. Цитокины
- •42.4. Ферментные препараты
- •Глава 43 общие принципы лечения отравлений
- •Глава 44 плазмозамещающие и дезинтоксикационные средства
- •Глава 45 различные средства аптечного ассортимента
- •45.1. Гомеопатические средства
- •45.2. Биологически активные добавки к пище
- •45.3. Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани
- •IV. Комбинированные препараты
- •II. Стимуляторы синтеза гликозаминогликанов матрикса хрящевой ткани:
- •Глава 46 основные лекарственные формы
ВВЕДЕНИЕ
ПРЕДМЕТ, ЗАДАЧИ
И МЕТОДОЛОГИЯ ФАРМАКОЛОГИИ
Фармакология (от греч. pharmacon - лекарство, яд; и logos - уче- ние) - наука о взаимодействии лекарственных веществ (ЛВ) и организма.
Основные задачи фармакологии - создание лекарственных средств (ЛС) и обоснование рационального их применения.
Фармакология, с одной стороны, - самостоятельная наука, а с другой - неотъемлемая часть современной терапии, объединяющая теоретические знания и практическую медицину. Фармакология - среда активного информационного обмена между естественнонауч- ной основой медицины (биологией, химией, физиологией и морфологией) и клиническими дисциплинами (фитотерапией, фармацией и токсикологией).
Значение фармакологии, как связующего звена научных и клини- ческих дисциплин, огромно. Исследование механизмов действия ЛВ помогает расширить представления о химической сущности процес- сов, происходящих в живых клетках, а также о механизмах функционирования всех систем человеческого организма. В этом случае ЛВ выступают в роли фармакологических «зондов», помогающих оценить наличие, направленность и выраженность ответных реакций со сто-роны клеток, тканей, органов и систем.
При изучении взаимодействия веществ (любого происхождения) с биологическими системами на различных уровнях организации (молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном, на
уровне функциональных систем и целостного организма) сначала используют экспериментальные модели, а затем приступают к тести- рованию в человеческом организме.
Выделяют теоретическую, экспериментальную и клиническую фармакологию. Теоретическая и экспериментальная фармакология составляют фундаментальный раздел науки. Экспериментальная фармакология - связующее звено между теоретической и клиничес- кой фармакологией.
Основные задачи экспериментальной фармакологии.
• Моделирование механизмов взаимодействия ЛС и биологичес- ких систем (организм человека или экспериментальная модель) на различных уровнях (субклеточный, тканевой, органный или системный).
• Изучение эффектов взаимодействия организма и вещества.
Существуют три основных методических подхода эксперименталь- ной фармакологии (как основы для решения задач фармакологической науки): биохимический; физиологический; морфологический.
Используя биохимический подход, фармакологи изучают природу реакций взаимодействия между ЛВ и биологическими молекулами. Физиологический и морфологический подходы применяют для ана- лиза вызываемых фармакологическим воздействием изменений функционирования и строения органов и систем.
ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
• Минеральные соединения (магния сульфат; натрия сульфат).
• Ткани и органы животных (инсулин; препараты гормонов щито- видной железы; ферментные препараты; вещества, регулирующие пищеварение).
• Растения (сердечные гликозиды; морфин; резерпин).
• Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.). В 40-х годах ХХ в. была разработана технология получения антибиотиков из почвенных грибов, а в 80-х годах - метод генной инженерии (человеческие инсулины).
• Химический синтез (сульфаниламиды; парацетамол; кислота вальпроевая; новокаин, кислота ацетилсалициловая). С середи- ны XIX в. ЛВ активно получают химическим путем. Большинство современных ЛС - продукты химического синтеза.
ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ
Разработку новых ЛС осуществляют, используя многие отрасли науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии и фармации. Создание нового ЛС представляет ряд после- довательных этапов. Каждый из этапов должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным такими государственны- ми учреждениями, как Фармакопейный Комитет, Фармакологический Комитет, Управление МЗ РФ по внедрению новых ЛС.
|
Процесс создания новых ЛС регулируется международными стан- дартами.
• GLP (Good Laboratory Practice - «Качественная лабораторная прак- тика»).
• GMP (Good Manufacturing Practice - «Качественная производствен- ная практика»).
• GCP (Good Clinical Practice - «Качественная клиническая прак- тика»).
Официальное разрешение IND (Investigation New Drug) дальнейшего исследования разрабатываемого ЛС - доказательство соответствия препарата вышеуказанным стандартам.
Существует три основных направления получения новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ).
Химический синтез лекарственных веществ
• Эмпирический путь: скрининг, случайные находки.
• Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул.
• Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химичес- кая структура - фармакологическое действие».
Основу эмпирического пути (от греч. empeiria - опыт) создания ЛВ составляет метод «проб и ошибок». Для этого фармакологи с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, орган- ном уровнях) обнаруживают наличие или отсутствие определенной фармакологической активности у заранее выбранных химических соединений. Так, наличие противомикробной активности определя- ют у микроорганизмов; спазмолитической активности - на изолиро-
ванных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемическое дейс- твие - по способности снижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем из всех исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологи- ческого действия и токсичность с существующими ЛС (их используют в качестве стандарта). Такой путь отбора активных веществ получил название «лекарственного скрининга» (от англ. screen - отсеивать, сортировать). Внедрение в медицинскую практику некоторых препа- ратов произошло в результате случайных находок. Так обнаружили противомикробную активность азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красный стрептоцид), в результате была создана целая группа химиотерапевтических средств - сульфаниламидов.
|
Другой путь создания ЛВ состоит в получении соединений с опре- деленным видом фармакологической активности. Это направленный синтез ЛВ. Первый этап синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах: адреналин*, норадрена- лин*, некоторые гормоны, простагландины, витамины.
Химическая модификация известных молекул позволяет создать ЛВ, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и минимальным побочным действием. Так, изменив химическую структуру ингибиторов карбоангидразы, создали тиазидные диуре- тики, обладающие более сильным мочегонным действием.
После введения дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты получили новую группу противомикробных средств с расширенным спектром противомикробного действия - фторхинолоны.
Целенаправленный синтез ЛС подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводят в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Исследователи знали, что гистамин - мощный стимулятор секреции хлористоводо- родной кислоты в желудке, а противогистаминные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. Затем был сделан вывод о существовании подтипов гистаминовых рецепторов, выполняющих различные функции. Следовательно, должны сущест- вовать вещества, различные по химической структуре, блокирующие подтипы гистаминовых рецепторов. Фармакологи выдвинули гипоте-
зу: модификация молекулы гистамина позволит создать селективные антагонисты гистаминовых рецепторов желудка. Результат рациональ- ного дизайна молекулы гистамина (в середине 70-х годов ХХ в.) - противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н2-рецепторов.
|
Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов
Таким путем получены гормоны, галеновые и новогаленовые средства, органопрепараты и минеральные вещества.
Выделение лекарственных веществ - продуктов жизнедеятельности грибов и микроорганизмов методами клеточной и генной инженерии
Биотехнология - отрасль человеческих знаний, изучающая, в частности, выделение ЛВ - продуктов жизнедеятельности грибов и микроорганизмов.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологичес- кие системы и биологические процессы. Обычно применяют микроор- ганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.
С помощью биотехнологических методов создают полусинтети- ческие антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инже- нерии. Разработаны биотехнологические методы синтеза соматоста- тина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тироксина, стероидных гормонов.
После создания новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств следует этап доклинических исследований.
Доклинические испытания
Помимо изучения специфической активности, во время доклини- ческих исследований (в опытах на животных) полученное вещество тестируют на острую и хроническую токсичность; определяют его эмбриотоксичность, тератогенность, канцерогенность, мутагенность, а также влияние на репродуктивные функции. Эти исследования (на животных) проводят в соответствии со стандартами GLP. Далее определяют среднюю эффективную дозу (ЕД50 - доза, оказывающая эффект на 50% животных) и среднюю летальную дозу (ЛД50 - доза, вызывающая гибель 50% животных).
Клинические испытания
Планирование и клинические испытания проводят клинические фармакологи, клиницисты, специалисты по статистике на основе системы международных правил GCP. В Российской Федерации на основе правил GCP разработан стандарт отрасли «Правила проведе- ния качественных клинических испытаний».
|
Правила GCP - свод положений, основа для планирования и выпол- нения клинических испытаний, анализа и обобщения полученных результатов. В соответствии с этими правилами получают достоверные результаты, позволяющие избавить пациентов от необоснованного риска, соблюсти их права и конфиденциальность. Другими словами, GCP объясняет способы получения правильных научных данных, забо- тясь при этом о благополучии участников медицинских исследований.
Фазы клинических испытаний
I фазу клинических испытаний проводят при участии небольшого числа добровольцев (4-24 человека). Каждое исследование, длитель- ностью от нескольких дней до нескольких недель, выполняют в одном центре. Обычно в I фазу входят фармакодинамические и фармакоки- нетические исследования.
В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата, создают первое описание его фармакокинетики и фарма- кодинамики у человека.
Параметры, изучаемые в ходе I фазы:
• фармакодинамика и фармакокинетика одной дозы и нескольких доз препарата при разных путях введения;
• биодоступность;
• метаболизм активной субстанции;
• влияние возраста, пола, пищи, функций печени и почек на фар- макокинетику и фармакодинамику активной субстанции;
• взаимодействие активного вещества с другими ЛС.
II фаза клинических испытаний предназначена для оценки эффек- тивности активной субстанции (ЛВ) при лечении пациентов с профильным заболеванием, а также для обнаружения отрицательных побочных действий, связанных с применением препарата. Исследования II фазы проводят под очень строгим контролем и наблюдением при участии больных (100-200 человек).
III фаза клинических испытаний - многоцентровые расширен- ные исследования, проводимые после получения предварительных результатов, указывающих на эффективность ЛВ. Главная задача - получение дополнительных сведений об эффективности и безопас- ности различных лекарственных форм препарата для оценки общего соотношения пользы и риска при применении ЛВ и для составления медицинской маркировки. Проводят сопоставление данного средс-тва с другими препаратами этой группы. В исследованиях обыч- но принимают участие от нескольких сотен до нескольких тысяч человек (в среднем 1000-3000). В последнее время проводят так называемые мегаисследования (участвуют свыше 10 000 пациентов). При проведении III фазы определяют оптимальные дозы и схемы введения препаратов, изучают наиболее частые побочные эффекты, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние воз- раста, сопутствующих состояний и др. Условия исследований максимально приближают к реальным условиям использования препарата. Вначале проводят открытые (open) исследования. При этом испыта- тели информируют врача и больного о свойствах препарата (новый, контрольный или плацебо). Дальнейшие исследования выполняют одинарным слепым (single-blind) методом: пациент не знает, какой препарат использует (новый, контрольный или плацебо), двойным слепым (double-blind) методом: используемый препарат не известен ни врачу, ни больному. Существует тройной слепой (triple-blind) метод: ни врач, ни больной, ни организаторы исследования, ни ста- тистики не знают о свойствах препарата, назначенного конкретному пациенту. Эту фазу рекомендуют проводить в специализированных клинических центрах.
|
Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, - основа для создания инструкции по применению препарата. По результатам исследований в официальных инстанциях принимают решение о регис- трации и возможности медицинского использования данного ЛС.
Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов
Оценка биологический эквивалентности - основной способ конт- роля качества воспроизведенных средств (дженериков) - препаратов, содержащих то же вещество (в той же дозе и лекарственной форме), что и оригинальный препарат.
Препараты, имеющие одинаковую лекарственную форму, считают биоэквивалентными, если их биодоступности и время, требующееся для достижения максимальной концентрации вещества в крови при одном и том же пути введения, одинаковы.
Исследования биологической эквивалентности позволяют сделать заключения о качестве сравниваемых препаратов по относитель- но меньшему объему первичной информации, чем при проведении клинических испытаний. При этом анализ результатов проводят быстрее. В РФ существуют «Методические рекомендации по проведе- нию качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов».
Регистрация лекарственного препарата
Полученные в ходе исследований данные документируют и направ- ляют в государственные организации, регистрирующие данный препарат и дающие разрешение на его медицинское применение. В Российской Федерации регистрацию лекарственных препаратов выпол- няет Министерство здравоохранения и социального развития РФ.
Постмаркетинговые испытания
После регистрации препарата исследования его фармакологичес- ких свойств продолжают. Существует IV фаза клинических испыта- ний - «постмаркетинговые исследования». Таким образом, IV фазу клинических исследований проводят (после начала продажи препа- рата) для получения более подробной информации о безопасности и эффективности различных лекарственных форм и доз препарата, а также для изучения эффектов длительного применения ЛС различными группами пациентов. Это позволяет разработать более полную стратегию использования препарата и определить отдаленные резуль- таты лечения. В исследованиях принимают участие большое количес- тво пациентов (для обнаружения ранее неизвестных и редко встречающихся побочных действий). Исследования IV фазы также помогают оценить сравнительную эффективность и безопасность препарата. Полученные данные оформляют (отчет) и направляют в организацию, разрешившую выпуск и применение препарата.
|
Если после регистрации препарата проводят дополнительные клинические испытания для изучения новых, незарегистрирован-
ных свойств, показаний, методов применения или комбинаций ЛВ, то такие клинические испытания рассматривают как исследование нового лекарственного препарата.
ИСТОРИЯ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
История фармакологии тесно связана с историей человечест- ва. В окружающей природе первобытные люди интуитивно искали вещества, облегчающие страдания при заболеваниях и травмах. Такая терапия, основанная на простых наблюдениях и личном опыте, полу- чила название эмпирической.
На Руси готовили лекарства и лечили болезни знахари, а позже монахи. Они использовали минералы, настои и отвары растений. Со временем в монастырях начали собирать и систематизировать сведе- ния о лечебных травах, создавать рукописные труды по лекарствоведению, например травник «Изборник Святослава» (1073).
В конце XV в. возникло феодальное Московское государство, объеди- нившее разрозненные русские княжества. Во многих городах открыли учреждения аптечного типа - зелейные лавки. Владельцы этих лавок, зелейники, готовили и продавали порошки, мази, настойки и другие лекарства. Нередко это были высокообразованные люди, прекрасно знавшие свойства и действия ЛС, в основном растений. Их знания систематизированы в рукописных книгах-травниках, или зелейниках, а также в вертоградах (вертоград - цветник, сад). Наибольшую извест- ность получил «Благопрохладный вертоград» (1534).
В 1581 году по указу царя Ивана IV в Москве была открыта первая аптека, которая обслуживала только царя и его придворных. Для руко- водства медицинским делом в начале XVII в. был создан Аптекарский приказ. В функции приказа входили заготовка лекарственных расте- ний; обучение лекарей и специалистов по приготовлению лекарств; обеспечение армии медицинской и лекарственной помощью; проверка медицинских знаний у докторов и аптекарей, приезжавших в Россию. Во многих городах появились аптекарские огороды, где выращивали лекарственные растения.
|
В эпоху Петра I в фармакологии и аптечном деле произошли сущес- твенные изменения: повсеместное открытие аптек, зарождение фармацевтической промышленности, базирующейся на аптекарских огородах в Петербурге на Аптекарском острове, в Лубнах, около Полтавы.
В 1701 году Петр I издал указ о закрытии зелейных лавок и открытии в Москве 8 частных аптек. Одновременно государство ввело монополию на аптеки, устраняя конкуренцию. В XVIII в. наряду с вольными, час- тными аптеками продолжали существовать и расширяться государственные. Только в аптеках была разрешена продажа ЛС. В 1707 году Аптекарский приказ преобразовали сначала в Аптекарскую канцеля- рию, а затем - в Медицинскую коллегию и Медицинскую канцелярию. При Аптекарском приказе обучали ремеслу и практическим навыкам лекарей, костоправов, аптекарей. При госпиталях были организованы медицинские школы, в которых изучали медицинские предметы и аптекарское дело.
В 1719 году в Санкт-Петербурге открыт Аптекарский сад, где выра- щивали лекарственные растения. На государственном уровне стали осуществлять мероприятия по изысканию новых отечественных ЛС.
В 1720-1721 гг. в Санкт-Петербурге создан первый в России завод «казенных врачебных заготовлений» - первое государственное производство по изготовлению ЛС из отечественного сырья.
Первым русским профессором-фармакологом можно считать К.И. Щепина (1728-1770), преподавателя московской госпитальной школы, защитившего диссертацию о лечебных свойствах хлебного кваса.
Иоганн Христиан Керштенс, доктор медицины и философии, профессор химии и минералогии, - первый профессор медицинс- кого факультета Московского университета. 13 августа 1758 года он официально открыл медицинский факультет. Керштенс читал курс о врачебных веществах, так называемое врачебное веществословие и гигиену, а в следующем учебном году - курс химии и натуральную историю простых аптекарских лекарств, освещая происхождение и химические свойства ЛВ, относящиеся главным образом к неоргани- ческим соединениям.
|
В 1778 году в России была издана на латинском языке первая госу- дарственная Фармакопея, а в 1866 году - на русском языке.
Профессор Н.М. Максимович-Амбодик (1744-1812) написал первый учебник по врачебному лекарствоведению (веществословию) «Врачебное веществословие или описание целительных растений», изданный в 1783-1788 гг. в СПБ.
В 1835 году заведующий кафедрой врачебного веществословия Московского университета А.А. Иовский (1796-1884) издал учебники «Начертание общей фармакологии» (1835) и «Начертания фармации»
(1838). В учебнике «Начертание общей фармакологии» он отмечает, что предмет фармакологии включает все, что охватывает врачебное веществословие: фармакогнозию, фармацевтическую химию, рецеп- туру во всем ее объеме, фармакодинамику и фармакотерапию. По его мнению, краеугольный камень фармакологии - изучение болезни и организма человека для успешного оказания помощи ЛС при заболе- вании.
Зарубежные ученые Мажанди (Mageandie), Орфилла Бернард (Orfilla Bernard), исследуя действия ЛВ, положили начало научной фармакологии. В середине XIX в. благодаря внедрению экспери- ментального метода фармакология стала самостоятельной наукой. Экспериментальная фармакология впервые возникла в Юрьевском университете в 1847 году: Р. Бухгейм (1820-1879) создал первую в мире лабораторию экспериментальной фармакологии.
В дальнейшее развитие науки внесли значительный вклад русские ученые: А.П. Нелюбин, И.А. Двигубский, Е.В. Пеликан, А.А. Соколовский, И.В. Забелин, В.И. Дыбковский, И.М. Сеченов, И.П. Павлов, Н.П. Кравков.
Профессор фармации Императорской медико-хирургической ака- демии Александр Петрович Нелюбин (1785-1858) был сторонником экспериментального изучения действия лекарств и ядов на животных. Он определял фармакологию как систему точных знаний, основанную на изучении химических и физических свойств ЛВ, методов синтеза, приготовления лекарственных форм и их действия в зависимости от состояния организма. И предложил раздельное преподавание фар-макологии и фармации, в 1827 году написал руководство по лекарствоведению «Фармакография, или Химико-врачебное предписание приготовления и употребления новейших лекарств», выдержавшее 5 изданий.
|
Профессор Московского университета Иван Алексеевич Двигубский (1772-1839) способствовал формированию русской бота- нической терминологии, развитию отечественного лекарствоведения, внедрению в лечебную практику отечественных лекарственных растений. Главная его работа - «Изображение растений преимущественно российских, употребляемых в лекарствах, и таких, которые наружным видом с ними сход-
ны и часто за них принимаются, но лекарс- твенных сил не имеют» (ч. I, II, 1823, 1829).
ПрофессорЕвгенийВенцеславовичПели- кан (1824-1884) на кафедре судебной химии и токсикологии Санкт-Петербургской медико-хирургической академии изучал действие кураре и строфанта. Ему принадлежат такие труды, как «Опыт приложения совре- менных физико-химических исследований к учению о ядах», «Исследование о спорынье» (1865), «Руководство к токсикологии»
(1879).
Развитию фармакологии помогли труды одного из основоположников отечественной
экспериментальной физиологии Алексея Матвеевича Филомафитского (1807-1849). Он первым ввел лекционные демонстрации опытов на животных, утверждая экспериментальный метод в изучении физио- логических и патологических процессов. В это время медицинский факультет Московского университета исследовал физиологические действия наркотических средств для выработки показаний, проти- вопоказаний и техники применения. А.М. Филомафитский изучал действие эфира и хлороформа. Анализу механизма действия нарко- тических веществ посвящена его важнейшая как для фармакологов, так и для клиницистов, работа «Физиологический взгляд на употребление эфиров, хлороформа и бензина как притупляющих нервную деятельность». Здесь рассмотрена последовательность выключения функций различных отделов нервной системы при постепенном уси- лении наркоза вплоть до наступления смерти. В марте 1847 года под председательством А.М. Филомафитского создан Наркозный коми- тет, состоявший из двух комиссий: экспериментальной и клинической. В его деятельности участвовали: фармакологи Т.П. Анке и Т.Е. Лясковский, хирурги В.А. Басов, Ф.И. Иноземцев, А.И. Поля, терапевты И.В. Варвинский, А.И. Овера, акушер М.В. Рихтер, химик Г.А. Гивартовский и др. Труды комитета повлияли на развитие общей анестезии в нашей стране, послужили основой для большой исследо- вательской работы, проведенной медицинским факультетом во вто- рой половине XIX в.
|
В 1814 году видный терапевт Устин Евдокимович Дядьковский (1784-1841) стал преподавать курс ботаники и фармакологии при Московской медико-хирургической академии, а двумя годами позже защитил докторскую диссертацию «Рассуждение об образе действия лекарств на человеческое тело». Одновременно он читал лекции по общей патологии, терапии, фармакологии и рецептуре. Ученый утверждал: при определенных внешних влияниях и реакциях орга- низма и яд может оказаться лекарством, и лекарство - ядом.
Талантливый ученик У.Е. Дядьковского адъюнкт К.В. Лебедев также читал курс фармакологии и рецептуры на медицинском факуль- тете. Именно он считал, что лечить надо не болезни, а больного; свои взгляды на медицину изложил в книге «Практическая фармаколо- гия» (1842-1848). Хирург Н.И. Пирогов (1810-1881) в эксперименте изучал наркотическое действие эфира, а затем ввел эфирный наркоз в хирургическую практику. В.И. Дыбковский (1830-1870) в Киевском университете изучал кардиотропные вещества и положил начало экс- периментальной фармакологии. Профессор кафедры фармакологии Казанского университета И.М. Догель (1830-1916) исследовал влия- ние ЛВ на сердечно-сосудистую систему.
Согласно «Общему уставу императорских Российских универси- тетов» 1863 года, кафедра врачебного веществословия медицинского факультета Московского университета была разделена на две самостоятельные кафедры: кафедру фармакологии и кафедру фармакогнозии и фармации. С этого времени лекарствоведение на II курсе препо- давали на кафедре фармакогнозии и фармации, а на III - на кафедре теоретической и экспериментальной фармакологии с рецептурой и учением о минеральных водах.
Первым заведующим кафедрой фармакологии Московского уни- верситета был назначен Алексей Андреевич Соколовский (1822-1891). Он сопровождал чтение лекций по фармакологии экспериментами на животных, организовав для этого специальный фармакологический кабинет, превращенный им же впоследствии в экспериментальную лабораторию, а после его смерти - в фармакологический институт. А.А. Соколовский - автор учебников «Курс органической фармако- динамики, основанной на химико-физиологических началах» (1869), «Неорганическая фармакология, основанная на химико-физиологических началах» (1871), «Руководство общей фармакологии и рецептуры» (1873), «Руководство частной фармакологии» (1875), «Основы общей и частной фармакологии» (1878).
|
Иван Михайлович Сеченов (1829-1905)-основоположник рус- ской физиологии и научной психологии, выпускник медицинско-го факультета Московского университета, в 1860 году защитивший докторскую диссер- тацию «Материалы для будущей физиологии алкогольного опьянения», затем изучавший действие нейротропных веществ на мышечную систему. В Медико-хирургической ака- демии он заведовал кафедрой, где создал физиологическую лабораторию. И.М. Сеченов написал учебник «Физиология нервной сис- темы», перевел учебник Германа «Основы физиологии». В 1876 году ученый был пригла- шен на кафедру физиологии Петербургского университета, одновременно читал лекции
на Бестужевских женских курсах. В 1889 году стал приват-доцентом Московского университета. Основные труды: «Рефлексы головного мозга» (1866, переиздание 1961), «Психологические этюды: сборник ста- тей» (1873), «Автобиографические записки» (1907), «Физиологические очерки» (1923), «Избранные труды» (1935).
Иван Петрович Павлов (1849-1936) научную деятельность начал в клинике С.П. Боткина, где в течение 11 лет руководил эксперимен- тальной лабораторией. Он изучал действие сердечных гликозидов и жаропонижающих средств. С 1890 по 1895 год И.П. Павлов возглавлял кафедру фармакологии в Военно-медицинской академии в Санкт- Петербурге. Его научная деятельность охватывает три направления исследований: в области кровообращения, пищеварения и физиоло-гии высшей нервной деятельности. Под руководством ученого впервые было исследовано влияние бромидов и кофеина навысшую нервную
деятельность; горечей, кислот, щелочей, спирта этилового - на систему пищеварения. И.П. Павлов разработал метод «изолирован- ного сердца», имеющий огромное значение для экспериментальной медицины. Именно он положил начало психофармакологии, а его труды изданы в шести томах «Полного собра- ния сочинений» (1951-1952).
|
Начало XX в. отмечено новыми успехами в развитии фармакологии: русскими учеными внедрен метод исследования ЛС на изоли- рованных органах. В 1904 году профессорфизиологии Томского университета А.А. Кулябко (1866-1930) в работе «Фармакологические и токсикологические исследования на вырезан- ном сердце» сообщил об оживлении изолированных сердец животных и человека и об их длительной работе в искусственных условиях вне организма.
Основателем отечественной фармакологии принято считать Н.П. Кравкова (1865-1924). В 1884 году, завершив обучение в гим- назии, он стал студентом естественного отделения физико-математического факультета Санкт-Петербургского университета, а в 1888 году поступил на II курс Военно-медицинской академии (ВМедА). Руководство ВМедА оставило молодого выпускника для научной деятельности. Первоначально Н.П. Кравков работал в лабораториях известных ученых, И.М. Сеченова и В.В. Пашутина. В 1894 году, успешно защитив докторскую диссертацию, он был направлен руководством ВМедА в загранкомандировку. За два года там он познакомился с работой многих лабораторий знаменитых европейских ученых. В 1898 году Н.П. Кравков получил в ВМедА звание приват-доцента (внештатного преподавателя) по общей и экспериментальной патологии, а в 1899 году его назначили экстра- ординарным профессором кафедры фармакологии ВМедА. И только в 1904 году он получил звание ординарного (штатного) профессора и одновременно стал заведующим кафедрой фармакологии ВМедА, которую возглавлял в течение 25 лет.
Своими фундаментальными открытиями в области фармакологии он обогатил русскую и мировую науку, внес большой вклад в развитие биологии, физиологии и патологии.
Н.П. Кравков - основатель ряда разделов фармакологии, в част- ности сравнительной эволюционной фармакологии патологических процессов; основоположник отечественной промышленной и военной токсикологии.
|
Центральные проблемы его научных поис- ков - изучение механизма физиологического действия лечебного вещества и соотношения такого действия с этиологией и симптоматикой патологических состояний.
В 1904 году Н.П. Кравков приступил к изу- чению действия фармакологических веществ на изолированных органах. Будучи глубоко убежденным, что фармаколог-эксперимен-татор должен знать этиологию, патогенез, течение и исход болезней не только человека, но и животных, он говорил: «обладая этими знаниями, исследователь в экспериментах может нарушать в нужном направлении нормальную жизнь животного и впоследствии ее вос- станавливать».
Метод изолированных органов лег в основу теории фазового действия ЛВ. Н.П. Кравков связал воедино все стадии взаимодействия химичес- ких веществ и тканей органов, изучил и объяснил последовательность стадий. В лаборатории кафедры фармакологии ВМедА им впервые пока- зана зависимость характера эффекта от различного фазового действия ядов, введено понятие стадий вхождения и выхода яда из организма.
Его научные работы затрагивают проблемы общей фармакологии: выяснение зависимости биологического эффекта от концентрации ЛВ, влияние температурных факторов на действие веществ. Большое внимание уделено зависимости фармакологического действия веществ от их химического строения. В лаборатории Н.П. Кравкова изучали действие наркоза и снотворных средств различных химических групп. Под руководством ученого изучено комбинированное действие ЛВ и возможность изменения чувствительности к ним, позже положенные в основу метода комбинированного наркоза.
Разработанные Н.П. Кравковым внутривенный и базисный наркоз нашли широкое применение в медицинской практике во всех странах мира. Именно в трудах этого выдающегося ученого положено начало современным методам базис-наркоза, парентерального и внутривен- ного наркоза. Во всем мире внутривенный гедоналовый наркоз извес- тен как «русский метод» обезболивания.
|
Последние годы своей жизни Н.П. Кравков изучал некоторые проблемы эндокринологии. Важно отметить, что первая в России диссертация о функциях щитовидной железы защищена в 1910 году именно в его лаборатории. Практический результат экспериментов Н.П. Кравкова на эндокринных железах - выделение из перфузата поджелудочной железы гормона, названного им панкреотоксином. По фармакологическим свойствам выделенный гормон подобен инсу- лину. Панкреотоксин был получен в сухом виде и успешно применен для лечения сахарного диабета. Следует подчеркнуть, что панкрео- токсин стали использовать для практических целей еще тогда, когда не было известно о попытке получения зарубежными учеными инсу- лина из поджелудочной железы. И это дает основание утверждать, что Н.П. Кравков и канадские ученые Бантинг и Бест открыли инсулин независимо друг от друга. К сожалению, из- за смерти ученого многие работы в области эндокринологии не были закончены.
Педагогическая деятельность Н.П. Крав- кова занимает одну из славных страниц в истории отечественной фармакологии. Его перу принадлежит двухтомное руководс- тво «Основы фармакологии», выдержавшее 14 переизданий. Этот учебник был востребо- ван во всех медицинских вузах страны.
Н.П. Кравков основал отечественную школу фармакологов, его учениками стали: С.В. Аничков, В.В. Закусов, М.П. Николаев и др. Ведущие направления научной школы Н.П. Кравкова - изучение и поиск новых ЛВ, средств симптоматической и патогенетичес- кой терапии. В 1926 году Н.П. Кравкову пос- мертно присуждена премия им. В.И. Ленина.
С.В. Аничков (1892-1981) был известным фармакологом. Посещая лекции И.П. Павлова в ВМедА, он заин- тересовался экспериментальной работой и фармакологией, позже заведовал кафедрами фармакологии в ВМедА им. С.М. Кирова и Ленинградского санитарно-гигиенического института. Под его руко- водством развернулись систематические исследования по фармакологии вегетативной нервной системы. Он возглавлял отдел фармакологии в институте экспериментальной медицины АМН СССР (1948-1981). Основное направление работ его научной школы - создание и изучение новых фармакологических препаратов на основе их структурного сходства с природными соеди- нениями.
|
Василий Васильевич Закусов (1903-1986) работал на кафедре фармакологии ВМедА им. С.М. Кирова. В 1936 году защитил доктор- скую диссертацию «Рефлексы на дыхание при действии ядов на сосуды различных сосудистых областей», заведовал кафедрами фармакологии I и III Ленинградских медицинских институтов, Куйбышевской военно-медицинской академии, I ММИ им. И.М. Сеченова. На протяжении 25 лет был директором основанного им Института фармакологии АМН СССР, в 1948 году избран членом-кор- респондентом, а в 1952 году - действительным членом АМН СССР.
В.В. Закусов создал синаптическую теорию действия фармакологи- ческих веществ, успешно развиваемую в работах его многочисленных учеников и сотрудников, - фундамент современных представлений этой области науки. За цикл исследований по фармакологии синап- тической передачи В.В. Закусов (совместно с С.В. Аничковым) удостоен в 1976 году Ленинской премии. Большинство работ В.В. Закусова разрабатывают два направления: фармакологию нервной и сердечно- сосудистой системы.
Ближайший ученик и последователь профессора В.В. Закусова - академик РАМН Дмитрий Александрович Харкевич, автор много- численных трудов в области фармакологии нейротропных средств. С 1964 по 1998 год Д.А. Харкевич возглавлял кафедру фармакологии лечебного и медико-профилактического факультетов I ММИ, затем ММА им. И.М. Сеченова.
В.В. Николаев (1871-1950) посвятил фармакологии 55 лет жизни. В 1895 году он с отличием окончил медицинский факультет Казанского университета и стал работать лаборантом на кафедре фармакологии. Склонность к научной работе он обнаружил еще в студенческие годы. Начинал он в 1892 году в физиологической лаборатории, а спустя год в фармакологической лаборатории провел свою первую эксперимен- тальную работу «К вопросу об иннервации сердца лягушки», подтвердившую гипотезу профессора Юрьевского университета Ф.Г. Биддера о том, что пара- симпатический нерв сердца имеет двухнейронное строение и в толще миокарда есть особые структуры, названные впоследствии парасимпатическими ганглиями. В 1921 году В.В. Николаев был избран профессором на кафедре фармакологии в Московском госу- дарственном университете, в 1922 году он стал заведующим кафедрой фармакологии лечебного факультета.
|
Расширению сферы научных интересов Владимира Васильевича Николаева способс- твовали его зарубежные научные командировки. В начале 30-х годов он работал в лабораториях фармакологии профессоров Шмидеберга в Страсбурге и Томса в Берлине, изучал методы преподавания фармакологии у известных немецких профес- соров Штрауба и Тренделенбурга, Гойбнера, Фюнера, Борнштейна и др.
В 1922 году возглавил только что организованное Московское научное общество фармацевтов. При его участии вышли VI, VII и VIII издания Государственной Фармакопеи, в которой ему принадлежат «Таблицы противоядий и пособий при отравлениях», «Список ядо- витых и сильнодействующих веществ». В.В. Николаев был ответс- твенным редактором раздела «Фармакология» 1-го издания БМЭ и главным редактором журнала «Фармация и фармакология». Он орга- низовал кафедру фармакологии Смоленского медицинского института (1923-1928), III Московского медицинского института (1934-1939), Московского стоматологического института (1937-1939). В открытом в 1936 году Московском фармацевтическом институте (в настоя- щее время фармацевтический факультет ММА им. И.М. Сеченова) В.В. Николаев создал кафедру фармакологии и стал первым ее заведу- ющим (1936-1937 гг.).
В.В. Николаев изучал седативные свойства синюхи, кардиотони- ческое действие желтушника, фармакологические эффекты хлороформа, атропина, мускарина, никотина, бромидов. С целью дальнейшего развития отечественной фармакологической школы и значительного увеличения объема педагогической работы в 1936 году В.В. Николаев пригласил работать на кафедру М.П. Николаева (1893-1949). Он пере- веден на кафедру фармакологии I Московского медицинского института из Ленинградской ВМедА им. С.М. Кирова в качестве заведующе- го кафедрой фармакологии санитарно-гигиенического факультета, где он работал профессором до конца своих дней. Одновременно он получает назначение на заведывание отде- лом фармакологии и токсикологии ВИЭМ им. А.М. Горького.
|
Михаил Петрович Николаев - ученик и последователь основоположника отечес- твенной фармакологии Н.П. Кравкова. В 1910 году, после окончания с золотой меда- лью гимназии, он поступил в ВМедА в
Михаил Петрович Николаев
Петербурге. Будучи студентом, М.П. Николаев принимал активное участие в работе руководимого Н.П. Кравковым «Кружка теоре- тической медицины» и в 1912-1913 гг. выполнил там свою первую экспериментальную работу «Влияние питуитрина на рост саркомы у мышей». М.П. Николаевым было написано более 140 работ, посвященных фармакологии сердечно-сосудистых и эндокринных препаратов, а также патологической фармакологии. Он - автор ряда ценных научных работ и двух руководств «Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии» (1941) и «Учебник фарма- кологии» (1948) для студентов фармацевтических факультетов. Он был также редактором журнала «Фармакология и токсикология». По инициативе М.П. Николаева в 1937 году под его председательством была организована первая Всесоюзная конференция фармакологов и токсикологов. С 1940 по 1946 год М.П. Николаев возглавлял кафедру фармакологии фармацевтического факультета.
Большой вклад в дело подготовки провизоров внесла профессор М.М. Николаева. Прекрасный педагог и организатор учебно-методичес- кой работы, она много сил и энергии отдала совершенствованию учебного процесса в фармацевтическом институте. М.М. Николаева окон- чила высшие женские курсы в Петербурге, а в 1925 году I Ленинградский медицинский институт. После окончания института она работала под руководством видного фармаколога В.В. Савича в отделе фармакологии Института экспериментальной медицины в течение 12 лет, занимая должности препаратора, врача-лаборанта, младшего и старшего науч- ного сотрудника.
|
С 1943 года М.М. Николаева преподавала на кафедре I ММИ им. И.М. Сеченова, а с 1950 года и до ухода на пенсию руководила кафедрой фармакологии фармацевтического факультета и участвовала в совершенствова- нии высшего фармацевтического образования в нашей стране. Профессор М.М. Николаева - автор 45 научных работ. Она провела ориги- нальное научное исследование о локализации действия снотворных и наркотических веществ в центральной нервной системе (ЦНС). Под ее руководством впервые в нашей стране стали изучать влияние ЛВ на процесс свертывания крови.
Александр Николаевич Кудрин
Большой вклад в развитие фармакологии и фармацевти- ческого образования внес талантливый ученик В.В. Николаева и М.П. Николаева академик РАЕН Александр Николаевич Кудрин. Он заведовал кафедрой фармакологии фармацевтического факультета I ММИ им. И.М. Сеченова с 1961 по 1998 год.
А.Н. Кудрин разработал химико-фармацевтическое направле- ние в фармакологии, включающее изыскание новых ЛС и теорию их целенаправленного создания; отбор наиболее активных соединений и первоначальное изучение характера и механизма их действия; биологический контроль качества и безопасности применения ЛС. Он написал учебник для фармацевтических факульте- тов «Фармакология с основами патофизиологии» (1977) и учебник «Фармакология» (1991).
В последнее время основы клеточной и молекулярной фармаколо- гии разрабатывают не только фармакологи, но и представители самых различных наук и специальностей: физиологи, биологи, математики, генетики.
НАЗВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Номенклатура ЛС включает три основных названия.
Химическое название
Химическое название отражает состав и структуру ЛВ. Химические названия редко употребляют в практическом здравоохранении. Как правило, эти названия приводят в аннотациях к препаратам. Существуют специальные справочные издания, содержащие хими- ческие названия всех ЛС. Примеры: 1,3-диметил-ксантин, 5-этил- 5-фенилбарбитуровая кислота и т.д.
|
Международное непатентованное название
Международное непатентованное название (МНН, International Nonproprietary Name, INN) - наименование ЛВ, рекомендованное Всемирной Организацией Здравоохранения. МНН используют в учеб- ной и научной литературе для удобства идентификации препарата по принадлежности к определенной фармакологической группе и во
избежание ошибок. Термин «генерик» («дженерик») - синоним МНН. Иногда МНН отражает химическое строение ЛВ. Примеры: ацетилса- лициловая кислота, ацетаминофен*.
Патентованное коммерческое (торговое) название
(brand name)
Патентованное название - коммерческая собственность (охраня- емая патентом торговая марка) фармацевтической фирмы, производящей данный конкретный оригинальный лекарственный препарат. Примеры: аспирин*(ацетилсалициловая кислота), лазикс* (фуросе- мид), вольтарен* (диклофенак). Фирмы-производители использу- ют торговые названия для маркетинговых целей, для продвижения лекарственных препаратов на рынке и повышения их конкурентоспособности.
Если у фирмы-разработчика закончился срок действия патента, то другие компании могут производить данное ЛС и продавать его под международным названием. Такие препараты называют воспро- изведенными, или дженерическими препаратами. Стоимость джене- риков, как правило, ниже стоимости оригинальных препаратов, так как затраты на разработку и клинические испытания ЛС в цену не включают.
Препараты, содержащие одно и то же ЛВ в одинаковых дозах и в одной лекарственной форме, разные производители иногда выпус- кают под разными торговыми названиями (препараты-синонимы). Поэтому, при отсутствии в аптеке ЛС, провизор может предложить пациенту заменить один препарат другим (препаратом-синонимом).
|
КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Классификация по алфавиту. В основу этой классификации поло- жен принцип размещения наименований ЛС в алфавитном порядке (на русском и латинском языках).
Химическая классификация
• Основа данной классификации - химическая структура ЛВ. Производные имидазола.
- Бендазол.
- Клотримазол.
- Метронидазол.
• Производные фенотиазина.
- Хлорпромазин.
- Этапиразин.
• Производные метилксантина.
- Кофеин.
- Теофиллин.
- Теобромин.
ЛВ, близкие по химической структуре, могут оказывать на орга- низм разные действия.
Фармакологичечкая классификация
Фармакологическая классификация - комбинированная. Согласно этой классификации, ЛС делят на разряды - большие блоки, соответствующие системе организма, подвергающейся дейс- твию ЛС. Например, ЛВ, оказывающие эффекты на сердечно-сосудистую, пищеварительную системы, ЦНС и т.д. Разряды подразделяют на классы. Класс определяет характер фармакологического действия ЛС.
Например, в разряд «ЛС, действующие на сердечно-сосу- дистую систему» входят классы: «Антиаритмические средства», «Кардиотонические средства», «Антигипертензивные (гипотензив- ные) средства» и др. Классы делят на группы. Например, в классе «Антиаритмические средства» выделяют четыре группы: блокаторы натриевых каналов; препараты, замедляющие реполяризацию; β-адреноблокаторы; блокаторы кальциевых каналов. Группы подразделяют на подгруппы. Например, группу β-адреноблокаторов составляют неселективные и селективные препараты. Таким образом, фармако-логическая классификация имеет многоступенчатый характер.
Фармакотерапевтическая классификация
Основу фармакотерапевтической классификации составляют заболевания (для их лечения применяют конкретные препараты). Например, «Средства для лечения язвенной болезни желудка и двенад- цатиперстной кишки», «Средства для лечения бронхиальной астмы».
|
В фармакотерапевтические группы ЛС входят препараты, относящи- еся к разным разрядам, классам и группам. Данную классификацию используют, в основном, врачи.
КЛАССИФИКАЦИЯ CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE
Классификация Chemical Abstracts Service (CAS) - однозначный идентификатор химических субстанций. Каждой химической струк- туре в данной классификации присвоен регистрационный номер. Например, номер CAS азитромицина - 83905-01-5. Фармацевтические и медицинские справочники всего мира содержат регистрационные номера ЛВ.
Часть 1. Общая фармакология
В этом разделе приведены сведения об общих закономерностях фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ (ЛВ). Фармакокинетика - это всасывание, распределение в организме, депонирование, биотрансформация (метаболизм) и выведение ЛВ. Фармакодинамика включает такие понятия, как фармакологические эффекты, механизмы действия, локализация действия и виды дей- ствия ЛВ.
Отдельно рассматриваются факторы, влияющие на фармакокине- тику и фармакодинамику ЛВ, а также общие закономерности побочного и токсического действия лекарственных средств. Кроме того, обсуждаются основные виды лекарственной терапии.
Глава 1 фармакокинетика
Фармакокинетические процессы - всасывание, распределение, депонирование, биотрансформация и выведение - связаны с проник- новением ЛВ через биологические мембраны (в основном через цитоплазматические мембраны клеток) и через межклеточные промежутки.
Существуют следующие способы проникновения веществ через биологические мембраны: пассивная диффузия, перенос веществ через мембраны c помощью транспортных систем (активный транс- порт, облегченная диффузия) (рис. 1-1), пиноцитоз.
Пассивная диффузия. Путем пассивной диффузии вещества про- никают через мембраны по градиенту концентрации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации
к меньшей). Этот процесс не требует затраты энергии. Поскольку биологические мембраны в основном состоят из липидов, через них, как правило, легко проникают незаряженные соединения, хорошо растворимые в липидах, т.е. липофильные неполярные вещества. При этом пассивная диффузия веществ через липиды зависит от их относительной липофильности, т.е. коэффициента распределения веществ между органическим растворителем и водой. Как правило, вещества с высоким коэффициентом распределения проникают через липиды мембран лучше веществ с низкими значе-ниями этого коэффициента. Заряженные соединения, хорошо рас- творимые в водной среде и малорастворимые в липидах, т.е. гидрофильные полярные вещества непосредственно через липиды мембран практически не проникают.
Рис. 1-1. Основные способы проникновения веществ через биологические мем- браны
Многие ЛВ являются слабыми кислотами или слабыми основа- ниями, т.е. слабыми электролитами. В водной среде такие вещества частично ионизированы. Поскольку путем пассивной диффузии через двойные липидные слои мембран легко проходят только неионизиро- ванные молекулы, проникновение слабых кислот и слабых оснований через мембраны зависит от степени их ионизации.
Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определя- ется значениями рН среды и константой ионизации (Ка) веществ.
Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде, а слабые основания - в кислой.
Константа ионизации (Ка) характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды (численно равна концентрации водородных ионов в среде, при которой ионизирована половина молекул данного вещества).
На практике для характеристики способности веществ к иониза- ции используют показатель рКа, который является отрицательным логарифмом Ка (-lg Ka). Показатель рКа численно равен значению рН среды, при котором ионизирована половина молекул данного веще- ства. Значения рКа слабых кислот и слабых оснований варьируют в широких пределах. Чем меньше рКа слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относительно низких значениях рН среды. Так, ацетилсалициловая кислота (рКа=3,5) при рН=4,5 ионизиро- вана более чем на 90%, а степень ионизации аскорбиновой кислоты (рКа=11,5) при том же значении рН составляет доли процента (рис. 1-2). Для слабых оснований существует обратная зависимость. Чем выше рКа слабого основания, тем в большей степени оно иони- зировано даже при относительно высоких значениях рН среды.
Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно рассчитать по формуле Гендерсона-Гассельбальха:
Эта формула позволяет определить степень проникновения ЛВ (слабых кислот или слабых оснований) через мембраны, разделяющие среды организма с различными значениями рН, например при всасы- вании ЛВ из желудка (рН = 1,0-2,0) в плазму крови (рН = 7,4) или при реабсорбции ЛВ из почечных канальцев (рН = 5,0-8,0).
Рис. 1-2. Зависимость степени ионизации слабых кислот от рН среды и рКа соединений: А - ацетилсалициловая кислота (рКа = 3,5); Б - аскорбиновая кис- лота (рКа = 11,5)
Изменяя рН среды, можно изменить (увеличить или уменьшить) степень проникновения слабых кислот и слабых оснований через мембраны. Это может быть использовано в определенных клиничес- ких ситуациях, например, для ускорения выведения некоторых ЛВ почками.
Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возможна через водные поры (аквапорины), белковые молекулы в мембра- не клеток, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ (см. рис. 1-1). Однако такая пассивная диффузия (пассивная диффузия в водной среде) не имеет существенного значения для проникновения ЛВ через мембраны. Это объясняется тем, что диаметр водных пор невелик (приблизительно 0,3-0,4 нм), и через них проникают только вода и небольшие гидрофильные молекулы (например, мочевина или глицерин). Диаметр молекул большинства гидрофильных ЛВ превы- шает 1 нм, поэтому они не проходят через водные поры в мембране и, следовательно, не проникают в клетки.
Перенос веществ через мембраны с помощью специальных транспорт- ных систем. Специальными транспортными системами обычно явля- ются белковые молекулы (белки-переносчики), которые пронизывают клеточную мембрану и имеют специфические места связывания для определенных, как правило близких по структуре, веществ, что
обеспечивает их избирательный транспорт через мембраны. Белкипереносчики транспортируют вещества, которые не проникают через мембраны путем пассивной диффузии вследствие гидрофильности и больших размеров молекул.
Процесс переноса веществ через мембраны против градиента кон- центрации, требующий затраты энергии, обозначается как активный транспорт. Вещество связывается с белком-переносчиком с одной стороны мембраны. При участии энергии АТФ происходит изме- нение конформации белковой молекулы и перенос вещества через мембрану. Затем уменьшение силы связывания между переносчиком и транспортируемым веществом приводит к его высвобождению (см. рис. 1-1).
|
Рис. 1-3. Проникновение веществ через стенки капилляров мозга (А) и капилля- ров скелетных мышц (Б)
Активный транспорт веществ через мембраны характеризует- ся специфичностью (с белками-переносчиками связываются лишь определенные вещества) и насыщаемостью (при достижении определенной концентрации количество переносимого в единицу времени вещества, достигает предельной величины), происходит против градиента концентрации и требует затрат энергии (поэтому угнетается метаболическими ядами).
Перенос веществ через мембраны по градиенту концентрации (от большей концентрации к меньшей) называетсяоблегченной диф- фузией. При этом изменение конформации белка-переносчика и, следовательно, перенос и высвобождение вещества с другой стороны мембраны происходит без потребления энергии. Подобно активному транспорту, облегченная диффузия - специфичный по отношению к определенным веществам и насыщаемый процесс.
Активный транспорт и облегченная диффузия обеспечивают транспорт через клеточные мембраны таких необходимых для жиз- недеятельности клеток веществ, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины. И только ЛВ, близкие к ним по химической структуре, способны проникать через клеточные мембраны с помощью тех же (специфичных) транспортных систем. Например, транспорт леводопы (диоксифенилаланина) через гематоэнцефалический барьер происходит при участии транспортно- го белка, переносящего через мембраны ароматические аминокислоты (см. главу «Противопаркинсонические средства»).
Кроме белков, которые переносят вещества внутрь клеток, сущест- вуют АТФ-зависимые транспортные белки P-гликопротеины, способствующие удалению из клеток чужеродных соединений. Эти белки нахо- дятся в мембранах энтероцитов, эндотелиальных клеток, гепатоцитов, эпителиальных клеток почечных канальцев. Они препятствуют всасы-ванию, проникновению через гистогематические барьеры и ускоряют выведение некоторых ЛВ из организма. Многие противоопухолевые вещества удаляются из клеток при участии Р-гликопротеинов, обна- руженных в мембранах клеток злокачественных опухолей, что нередко является причиной неэффективности противоопухолевой терапии. Некоторые ЛВ снижают (хинидин, лидокаин, верапамил) или повыша- ют (препараты зверобоя) активность Р-гликопротеинов. Так, хинидин, ингибируя Р-гликопротеин, осуществляющий перенос дигоксина из энтероцитов в просвет кишечника, повышает его концентрацию в крови, что увеличивает риск интоксикации этим препаратом.
|
Пиноцитоз (от греч. pino - пью). Крупные молекулы вещетва сопри- касаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образованием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или наружу путем экзоцитоза.
Опосредованный рецепторами эндоцитоз. Вещество связывается с рецепторами, локализованными в клеточной мембране, в результате образуются комплексы вещество-рецептор, которые захватываются клетками при участии специальных цитоплазматических белков. Таким образом некоторые крупномолекулярные вещества, например инсулин, могут проникать внутрь клеток.
Парацеллюлярный транспорт. Большинство гидрофильных ЛВ вса- сывается, распределяется по органам и тканям и выводится из организма, не проникая через мембраны клеток. Гидрофильные вещества, рас- творяясь в интерстициальной жидкости, способны проникать в кровь, а из крови - в интерстициальную жидкость через межклеточные промежутки. Такой способ проникновения зависит от величины межкле- точных промежутков и обозначается какпарацеллюлярный транспорт. Если перемещение гидрофильных веществ происходит под давлением (гидростатическим или осмотическим), используют термин «фильтра- ция». При этом исключается проникновение веществ, диаметр молекул которых превышает размер межклеточных промежутков.
Межклеточные промежутки в различных тканях не одинаковы по величине, поэтому гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неодинаковой степени и неравномерно распределя- ются в организме. Промежутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника невелики, что затрудняет всасывание гидрофильных ЛВ из кишечника в кровь. Аналогичными свойствами обладает цилиарный эпителий дыхательных путей, поэтому гидро- фильные соединения плохо всасываются с поверхности легких.
|
Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов перифе- рических тканей (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют достаточно большие размеры (приблизительно 2 нм и более) и пропускают большинство гидрофильных ЛВ, что обеспечивает достаточно быстрое их проникновение из тканей в кровь и обратно. Эндотелиальные клетки сосудов головного мозга, наоборот, плотно прилегают к друг другу, образуя барьер (гематоэнцефалити- ческий барьер, ГЭБ), препятствующий проникновению гидрофильных полярных веществ (см. рис. 1-3).