1. Средства гипоксического действия

2. Средства негипоксического действия

Ведущим для большинства радиопротекторов (кроме аминотиолов, гормонов и некоторых др.) является гипоксический механизм действия. При этом радиопротектор приводит к уменьшению доставки кислорода к клеткам и снижению его напряжения в цитоплазме. Это состояние можно характеризовать как гипокситензию (снижение парциального давления кислорода в результате нарушения его доставки). Развивается, так называемый, «кислородный эффект»  повышение радиоустойчивости клеток и организма в целом (например, в ишемическом участке костного мозга снижается число клеток, гибнущих в первые часы после облучения, укорачивается период радиационной задержки клеточного деления-«блока митозов», уменьшается доля клеток с хромосомными абберациями). Все эти изменения на клеточном уровне создают условия для более легкого течения лучевого поражения на уровне целостного организма.

К средствам гипоксического действия относятся биологически активные амины (серотонин, мексамин), производные фенилтиазолов, бензотиазолов, дитиазинов, имидазолинов, а также метгемоглобинобразующие средства (нитрит натрия, метиленовая синь, аминопропофенон и др.). Радиопротекторы гипоксического действия приводят к различным видам гипоксии. Такие соединения, как индолилалкиламины (адреналин, норадреналин, эфедрин и др.), гистамин, вызывают циркуляторную гипоксию, метгемоглобинообразователи (нитрит натрия, парааминопропиофенон) -гемическую гипоксию, морфин, героин  дыхательную форму гипоксии.

К средствам негипоксического действия относятся серосодержащие препараты (цистамин, цистеин, В-меркаптоэтиламин, цистафос, гаммафос и др.). Они оказывают комплексное действие на внутриклеточный обмен веществ, вызывая состояние «биохимического шока». Главным звеном механизма их защитного действия является обратимое соединение с белками с помощью смешано  дисульфидной связи. При этом происходит инактивация белков  ферментов и резкое угнетение внутриклеточного метаболизма. Воздействие радиации на клетку, находящуюся в таком состоянии, приводит к менее тяжелым последствиям. Определенную роль в радиозащитном действии играют: донорство водорода, сдвиг в сторону восстановления "Окислительно-восстановительного потенциала внутриклеточных реакций и активация системы ЦАМФ при посредстве простагландинов.

Классификация радиопротекторов по химическому строению

Среди разнообразных по химическому строению противолучевых препаратов наиболее высокоэффективные радиопротекторы найдены в ряду серосодержащих веществ и биогенных аминов. Модификация структуры уже известных радиозащитных препаратов этих классов соединений - один из наиболее перспективных путей получения новых эффективных веществ, защищающих от действия ионизирующего излучения.

I. Серосодержащие соединения

Большинство серосодержащих радиопротекторов представляют собой производные одного из первых изученных противолучевых препаратов  -меркаптоэтиламина (МЭА). Это аминотиолы, дисульфиды, соли тиофосфорной, тиосерной кислот и аминоалкилизотиурония, тиазолины и тиазолидины. Кроме того, к серосодержащим протекторам относят серосодержащие аминокислоты, некоторые пептиды и другие соединения, значительно отличающиеся по строению от вышеперечисленных, такие как дитиокарбоматы, производные сульфоксидов, сульфонов и др. Их противолучевая активность определяется присутствием в их структуре свободной или легко высвобождаемой в физиологических условиях SH-группы. Эффект серосодержащих препаратов возрастает при комбинировании с нестероидными противовоспалительными средствами.

Механизм радиозащитного действия препаратов этой группы объясняется конкуренцией за свободные радикалы, образующиеся в результате радиолиза воды (способностью уменьшать количество радикалов, ионизированных и возбужденных молекул, образующихся в тканях при облучении, а также способности этих соединений взаимодействовать с некоторыми ферментами и придавать им устойчивость по отношению к лучистой энергии), обрывом цепных реакций переокисления, повышением содержания в тканях эндогенных тиолов, образованием временных смешанных дисульфидов, экранирующих радиочувствительные субстратные клетки, образованием прочных комплексов с тяжелыми металлами и уменьшением их синергентного действия с ионизирующей радиацией, угнетением обмена ДНК.

Аминотиолы

Общая формула аминотиолов HS—(СН2)n—NR, где R  это H или другие заместители. Простейшим представителем аминотиолов является -меркатоэтиламин  МЭА (синонимы -меркамин, цистеамин, бекаптан, ламбратен)

НS—(СН2)2—NН2.

Увеличение длины углеродной цепи до 3 метильных групп приводит к образованию р-меркаптопропиламина (МПА)

НS—(СН2)3—NН2, имеющего радиозащитную активность, близкую к активности МЭА.

Дисульфиды

Окисление аминотиолов приводит к образованию дисульфидов. Общая формула дисульфидов: S—(CH2)n—NR1

S—(CH2)n—NR2

Радиозащитными свойствами обладает цистамин — дисульфид -меркаптоэтиламина S—(CH2)2—NH2

S—(CH2)2—NH2

и дисульфид -меркаптопропиламина

S—(CH2)3—NH2

S—(CH2)3—NH2

В организме аминодисульфиды восстанавливаются до аминотиолов. Благодаря относительной устойчивости дисульфидов при хранении, хорошей переносимости организмом при пероральном применении, эти препараты имеют несомненное преимущество перед МЭА и МПА.

Производные аминоэтилтиофосфорной кислоты (S- аминоалкилтиофос фаты)

Общая формула S-аминоалкилтиофосфатов:

R—NH—(СН2)n—S—РО3Н2

Представителями этой группы радиопротекторов являются цистафос (мононатриевая соль S--аминоэтилтиофосфорной кислоты H2N—(СН2)2—S—РО3НNа) и гаммафос (мононатриевая соль S--(3-аминопропил)-аминоэтилтио-фосфорной кислоты Н2N— (СН2)3—NН (СН2)2—S—РОзНNа ^. Н2О).

В организме в результате их ферментативного гидролиза накапливается эквивалентное количество МЭА:

Н2N(СН2)2 — S —РО3НNа ^Н2О Н2N(СН2)2SН + NаН2РО4

Радиозащитная эффективность цистафоса сравнима с активностью МЭА и цистамина. Гаммафос превосходит по своим защитным свойствам цистафос, он достаточно эффективен не только при рентгеновском или гамма - облучении, но и в случае облучения нейтронами.

Производные аминоэтилтиосерной кислоты (S-аминоалкилтиосульфа-ты)  соли Бунте

Общая формула S-аминоалкилтиосульфатов

R⁺— NН₂— (СН₂)_n—S—SO₃¯

Они представляют собой «скрытые» аминотиолы, обладающие способностью отщеплять в организме тиолы с радиозащитным действием. Исходное соединение данного ряда  -аминоэтилтиосерная кислота:

+

Н₃N(СН₂)₂—S—SO₃¯

Примером может служить N-n-октиламиноэтилтиосерная кислота

С₈Н₁₇-NН₂—(СН₂)₂—S—SO₃¯

N-замещенные аминоэтилтиосерной кислоты превосходят по своим противолучевым свойствам исходное соединение.

Изотиурониевые соли

Исходным соединением для синтеза радиопротекторов этого ряда является тиомочевина

Ее производные (S-алкил, и S-аминоалкилпроизводные) обладают большей, чем тиомочевина, противолучевой эффективностью, например, АЭТ-S--аминоэтилизотиуроний:

Тиазолидины, тиазолины, тиазолы.

К длительно действующим препаратам относят циклические аналоги -меркаптоэтиламина (МЭА): тиазолины и тиазолидины, пролонгированность их действия связана со способностью расщепляться в организме до алифатических аминотиолов.

Общая формула тиазолидинов (1) и тиазолинов (2):

Производные тиазолидина имеют два ценных качества  они проявляют активность при пероральном введении и представляют собой длительно действующие (пролонгированные) формы производных аминотиолов. Защитное действие тиазолинов осуществляется продуктом его метаболизма  карбомилцистеамином:

Циклические аминотиолы перспективны в плане получения новых высокоэффективных радиопротекторов.

Серосодержащие аминокислоты

Цистеин был одним из первых химических соединений, которое оказалось эффективным в качестве радиопротектора:

Эти соединения являются одними из немногих биогенных (а не синтетических) радиопротекторов. Другая природная серосодержащая аминокислота  гомоцистеин  также обладает противолучевым действием:

В качестве одного из производных цистеина следует отметить γ-глутамилцистеинилглицин (глутатион):

Этот простой пептид, активный при парентеральном введении, также является биогенным.

Другие серосодержащие радиопротекторы

Помимо соединений, в основе которых лежит аминотиольная структура, найдены другие серосодержащие радиопротекторы среди сульфидов, сульфоксидов, сульфонов, производных дитиокарбоновой кислоты и некоторых других меркаптосоединений. Высокое радиозащитное действие при малой токсичности найдено у дитиоланов и дитиокарбоматов.