Фарм Химия 4 КУРС / Материал для студентов 4 курса на осенний семестр / осенний семестр / 2 занятие. Пирролидин студ. Ермилова

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации» (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России)

Кафедра фармацевтической химии

УТВЕРЖДЕНО на заседании кафедры

протокол №___ от «___»__________201__ г

Заведующий кафедрой, профессор

______________

Для студентов 4 курса фармацевтического факультета

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

на практическое занятие по фармацевтической химии

Тема: «Лекарственные средства, производные пирролидина».

Составил: Профессор Е.В. Ермилова

Томск – 2013

I.Учебные цели

Кпроизводным пиррола и пирролидина относится большая группа лекарственных веществ как природного (антибиотики, витамины, алкалоиды), так и синтетического происхождения, обладающих разнообразным фармакологическим действием. Многие лекарственные вещества из данной группы были созданы на основе природных соединений, играющих важную роль в биохимических процессах.

В настоящее время в медицинской практике применяют следующие производные пирролидина: пирацетам (ноотропил), сульпирид, клемастина фумарат (тавегил), этосуксимид, каптоприл, эналаприла малеат,

линкомицина и клиндамицина гидрохлориды и витамины группы В12 - цианокобаламин, оксикобаламин, кобамид.

Цель занятия: овладеть методами анализа препаратов, производных пирролидина, систематизировать, расширить знания студентов по анализу лекарственных средств методом спектрофотометрии, сформировать у них чувство ответственности за качество выполненного анализа.

В результате изучения темы студенты должны:

«иметь представление»:

о строении, ароматическом характере, кислотно-основных, окислительно-восстановительных свойствах и резонансных структурах пиррола, пирролидина и их производных; о физических основах спектрофотометрии и фотоэлектроколориметрии.

«знать»:

физико-химические свойства препаратов, производных пирролидина; фармакопейные и нефармакопейные методы определения подлинности, чистоты и количественного содержания препаратов, производных пирролидина; спектрофотометрический метод анализа лекарственных средств;

способы идентификации, определения чистоты и количественного содержания лекарственных средств спектрофотометрическим методом;

«уметь»:

подобирать химическую посуду и вспомогательные материалы для проведения анализа в соответствии с методиками ФС; работать на спектрофотометре; отбирать пробу для анализа;

устанавливать подлинность цианокобаламина; определять количественное содержание цианокобаламина в Растворе

цианокобаламина для инъекций методом спектрофотометрии;

рассчитывать количественное содержание цианокобаламина и делать заключение.

II. Учебные вопросы

1.Общая характеристика и свойства пиррола и пирролидина (ароматический характер, кислотно-основные свойства и резонансные структуры).

2.Свойства, анализ, формы выпуска, хранение и применение препаратов, производных пирролидина.

3.Способы идентификации, определения чистоты и количественного содержания лекарственных средств методом спектрофотометрии.

4.Работа с ФС.

.

III. Учебно-материальное обеспечение 1. Литература:

а) основная:

1.Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия / В.Г. Беликов. М.: Медпрес,

2008. – 616 с.

2.Фармацевтическая химия: Учеб. пособие / Под ред. А.П. Арзамасцева. – 2-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 640 с.

3.Фармацевтическая химия: учебное пособие / под ред. А. П. Арзамасцева

-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 640 с.: Режим доступа:

//www.studmedlib.ru

4.Государственная фармакопея Российской федерации / «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008.

– Ч.1. – 704 с.

б) дополнительная:

1.Государственная фармакопея СССР 11-е изд. Вып. 1- М.: Медицина.- 1987. - 336с. Вып. 2., 1990. - 400с.

2.Государственная фармакопея СССР XI изд. Вып. 1. – М.: Медицина,

1987. – С. 29-30.

3.Блинникова, А.А. Спектрофотометрия и фотоэлектроколориметрия в анализе лекарственных средств: учебное пособие / А. А. Блинникова; ред. Е. А. Краснов. – Томск, 2006. – 97 с.

4.Блинникова, А..А. Спектрофотометрия и фотоэлектроколориметрия в анализе лекарственных средств [Электронный ресурс]: учебное пособие / А. А. Блинникова; ред. Е. А. Краснов.- Электрон. текстовые дан. - Томск: ТПУ, 2004. - 97 с.: Режим доступа: http://elib.ssmu.ru.

5.Лекции по фармацевтической химии, соответствующие теме занятия.

2. Материальное обеспечение:

а) стенд кафедры по классификации гетероциклических соединений;

б) химическая посуда, ручные весы, электронные аналитические весы, спектрофотометр, Раствор цианокобаламина для инъекций.

IV. Методические указания студентам по подготовке к занятию

При подготовке к занятию студентам следует обратить внимание на особенности строения, химические свойства и резонансные структуры пиррола и пирролидина.

Для изучения вопросов анализа лекарственных средств – производных пиррола и пирролидина, а также применения их в медицине использовать материалы лекций и учебников.

Необходимо дополнительно изучить ФС цианокобаламина (витамина

В12).

Уметь провести соответствующие испытания на подлинность, чистоту и количественное определение по требованиям ФС.

Вопросы для самостоятельной подготовки к занятию

1.Какие соединения относятся к макроциклическим производным пиррола? Напишите латинские названия. Укажите медицинское значение, форму выпуска витамина В12.

2.Кто осуществил синтез цианокобаламина? Как получают витамин В12?

3.Проведите анализ структуры цианокобаламина.

4.Укажите возможные аналоги витамин В12.

5.Как доказывается наличие кобальта в цианокобаламине?

6.Объясните наличие окраски у цианокобаламина.

7.Обоснуйте способность цианокобаламина к поглощению в УФ-области спектра и соответствующие возможные методы исследования.

8.С какой целью в цианокобаламине определяют отношение оптических плотностей при различных длинах волн? Чем обусловлен выбор определенных длин волн?

9.Обоснуйте стабильность и условия хранения цианокобаламина.

10.Что такое пиррол? Напишите резонансные структуры пиррола и на их основе объясните его амфотерные свойства.

11.Обладает ли пиррол ароматическими свойствами? Ответ поясните.

12.Укажите типы реакций пиррола и типы замещения.

13.Какие соединения пиррола встречаются в природе?

14.Какие лекарственные средства относятся к производным пирролидина? Напишите латинские названия, структурные формулы и их химические названия.

15.Можно ли по внешнему виду и растворимости различить лекарственные средства, производные пирролидина?

16.Обоснуйте кислотные и основные свойства препаратов, производных пирролидина.

17.Какими реакциями можно доказать наличие амидной связи в препаратах, производных пирролидина?

18.Каким образом можно отличить препараты группы пирролидина?

38. Перечислить преимущества и недостатки спектрофотометрии в УФ- и видимой областях спектра.

V. Учебные материалы Работа на лабораторном занятии

1. Освоение методик спектрофотометрического определения подлинности, чистоты, количественного содержания цианокобаламина в УФ- и видимой областях спектра по предложенной ФС.

2.Приготовление растворов анализируемого образца и РСО цианокобаламина, согласно ФС, снять его электронный спектр в области длин волн от 210 до 800 нм и определить длины волн максимального поглощения (подлинность).

3.Определение поглощающих примесей, используя величины оптических плотностей при длинах волн 278, 361, 548 нм.

4.Определение количественного содержания цианокобаламина спектрофотометрическим методом.

5. Решение задач.

6. Работа с фармакопейными статьями.

Задачи

1. Рассчитайте концентрацию цианокобаламина в процентах. Методика. Около 0,1 г (точная масса) препарата растворяют в воде в

мерной колбе вместимостью 500 мл и доводят водой до метки. 25 мл этого раствора переносят в мерную колбу вместимостью 250 мл и доводят объем раствора водой до метки. Определяют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 361 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Раствор сравнения – вода. Удельный показатель поглощения –

207.

Содержание цианокобалмина пересчитывают на сухое вещество. Содержание влаги в нем – 12,0%, оптическая плотность – 0,341, масса навески 0,1002 г.

2.Количественное содержание каптоприла составляет 98,7%. Какой объем раствора калия йодата (0,167 М) израсходован на титрование препарата массой 0,2954 г, если потеря в массе при высушивании составила 0,85%, объем калия йодата, пошедшего на контрольный опыт – 0,2 мл, молярная масса каптоприла – 217,29?

3.Количественное определение пирацетама по ФС проводят по следующей методике: Около 0,15 г (точная навеска) тщательно растертой субстанции растворяют в 4 мл воды в колбе Къельдаля. Колбу присоединяют

кприбору для определения азота, из делительной воронки медленно прибавляют 45 мл 30 % раствора натрия гидроксида и отгоняют аммиак в приемник, в который предварительно помещают 15 мл раствора борной кислоты и 0,3 мл смешанного индикатора. Отгонку ведут до получения около

150 мл отгона. Отгон титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 14,22

мг С6Н10N2O2.

Оцените качество пирацетама, если на количественное определение взяли навеску 0,1541 г, объем кислоты хлористоводородной, пошедшей на титрование, – 10,5 мл, объем титранта в контрольном опыте – 0,2 мл, потеря в массе при высушивании – 0,4 %. Содержание пирацетама в препарате в пересчете на сухое вещество не менее 98,0% и не более 102,0%.

4. Количественное определение клемастина фумарата по ФС проводят по методике:

Около 0,35 г (точная навеска) субстанции растворяют в 60 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 46,00 мг

C21H26ClNO . C4H4O4.

Содержание клемастина фумарата в пересчете на сухое вещество не менее 98,0% и не более 101,0%.

Оцените качество клемастина фумарата, если на количественное определение взяли навеску 0,3542 г, объем кислоты хлорной, пошедшей на титрование, – 7,8 мл, объем титранта в контрольном опыте – 0,2 мл, потеря в массе при высушивании – 0,3 %.

Методики для проведения лабораторной работы

1.Качественный анализ цианокобаламина в «Растворе цианокобаламина для инъекций»

Методика: ультрафиолетовый и видимый спектры 0,002% раствора препарата, приготовленного для количественного определения, в области от 250 до 600 нм должен быть идентичен спектру РСО цианокобаламина. Максимумы поглощения при 278±2 нм, 361±2 нм, 550±2 нм.

2.Количественное определение цианокобаламина в «Растворе цианокобаламина для инъекций» спектрофотометрическим методом

Методика: 2 мл препарата, соответственно дозировке 500 мкг, помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 361 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.

Параллельно измеряют оптическую плотность ГСО цианокобаламина. В качестве раствора сравнения используют воду.

Содержание цианокобаламина в 1 мл препарата должно быть от 450 до

550 мкг.

Приготовление раствора ГСО цианокобаламинаю

Около 0,05 г (точная навеска) ГСО цианокобаламина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 80 мл воды, взбалтывают 10 мин, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают (раствор А).

2 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

Посторонние примеси.

Измеряют оптическую плотность (А) раствора препарата, приготовленного для количественного определения в кювете с толщиной слоя 10 мм в максимумах поглощения при длинах волн 278±2 нм, 361±2 нм, 550±2 нм.

А361

Отношение ------- должно быть от 3,15 до 3,40;

А550

А361

Отношение ------- должно быть от 1,70 до 1,88.

А278

Тестовые задания

1. ИЗ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ НИЖЕ КОБАЛАМИНОВ К ПРИРОДНЫМ ОТНОСЯТСЯ:

1)гидроксикобаламин

2)цианокобаламин

3)нитритокобаламин

4)бромокобаламин.

2.КОФЕРМЕНТНУЮ ФОРМУ ВИТАМИНА В12 ИМЕЕТ:

1)цианокобаламин

2)гидроксикобаламин

3)кобамамид

4)нитритокобаламин.

3.В СТРУКТУРУ ЦИАНОКОБАЛАМИНА НЕ ВХОДИТ:

1)макроциклическая корриновая система

2)кобальтовый комплекс нуклеотида бензимидазола

3)цианогруппа

4)пиразольный гетероцикл.

4.ОБНАРУЖИТЬ КОБАЛЬТ В ЦИАНОКОБАЛАМИНЕ ПО ФС МОЖНО:

1)после сплавления с гидросульфатом калия реакцией с нитрозоRсолью

2)с калия гексацианоферратом (II)

3)с дифениламином в присутствии концентрированной серной кислоты

4)с нингидрином

5.ОБНАРУЖИТЬ КОБАЛЬТ В ГИДРОКСИКОБАЛАМИНЕ МОЖНО

1)с калия гексацианоферратом (II)

2)после нагревания с азотной кислотой реакцией с азокрасителем пиридоксина

3)с нингидрином

4)с дифениламином в присутствии концентрированной серной кислоты

6.ОБНАРУЖИТЬ КОБАЛЬТ В ЦИАНОКОБАЛАМИНЕ МОЖНО

1)с нингидрином

2)с калия гексацианоферратом (II)

3)после прокаливания с сульфатом калия и 15% серной кислотой реакцией с аммония тиоцианатом

4)с дифениламином в присутствии концентрированной серной кислоты

7.ЦИАНОКОБАЛАМИН КОЛИЧЕСТВЕННО ОПРЕДЕЛЯЮТ

1)спектрофотометрическим методом при длине волны 361 нм

2)методом ГЖХ

3)методом ВЭЖХ

4)методом потенциометрического титрования.

8.КОБАМАМИД ПО ФС КОЛИЧЕСТВЕННО ОПРЕДЕЛЯЮТ

1)методом ВЭЖХ

2)методом ГЖХ

3)спектрофотометрическим методом при длине волны 459 нм

4)методом потенциометрического титрования.

9.АНАБОЛИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ (ПОМИМО АНТИАНЕМИЧЕСКОГО) ПРОЯВЛЯЕТ

1)цианокобаламин

2)кобамамид

3)гидроксикобаламин

4)нитритокобаламин.

10.ПИРРОЛ – ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКАЯ СИСТЕМА, ВКЛЮЧАЮЩАЯ

1)пятичленное ароматическое кольцо с 1 атомом азота

2)пятичленное ароматическое кольцо с 1 атомом кислорода

3)пятичленное ароматическое кольцо с 2 атомами азота

4)шестичленное ароматическое кольцо с 1 атомом азота.

11.ПИРРОЛ ОБЛАДАЕТ

1)слабыми основными свойствами

2)сильными основными свойствами

3)сильными кислотными свойствами

4)слабыми как основными, так и кислотными свойствами.

12.РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В ПИРРОЛЕ ПРОТЕКАЮТ

1)по 2 и 5 положениям кольца

2)по 3 и 4 положениям кольца

3)по атому азота в кольце

4)по 2,5 положениям кольца и по атому азота.

13.ПОДЛИННОСТЬ ПИРАЦЕТАМА МОЖНО ПОДТВЕРДИТЬ РЕАКЦИЕЙ

1)при нагревании с 30% раствором натрия гидроксида

2)мурексидная проба

3 Витали-Морена

4)с натрия нитропруссидом

14.ПОДЛИННОСТЬ ПИРАЦЕТАМА МОЖНО ПОДТВЕРДИТЬ РЕАКЦИЕЙ

1)проба Бельштейна

2)гидроксамовая проба

3)Толленса

4)мурексидная проба.

15.ПОДЛИННОСТЬ ПИРАЦЕТАМА МОЖНО ПОДТВЕРДИТЬ РЕАКЦИЕЙ

1)с натрия нитропруссидом

2)образования азокрасителя

3)образования индофенола

4)с меди сульфатом.

16.КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПИРАЦЕТАМА ПРОВОДЯТ

1)йодометрическим методом

2)титрованием в неводной среде

3)аргентометрическим методом (Фаянса)

4)методом Кьельдаля

17.ПОСТОРОННИЕ ПРИМЕСИ В ПИРАЦЕТАМЕ ОБНАРУЖИВАЮТ

1)методом ВЭЖХ

2)методом ТСХ

3)методом ГЖХ