39. Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом: синдром Шерешевского - Тернера, синдром Кляйнфельтера, полисомии по х и у- хромосомам.

Численные нарушения в системе половых хромосом (моносомия и трисомия) не вызывают таких тяжелых последствий, как аутосомные аномалии . Ярко выраженные изменения фенотипа немногочисленны или вообще отсутствуют (например, у женщин с кариотипом 47,ХХХ). В предварительной диагностике болезней, обусловленных аномалиями половых хромосом, основное значение имеет анамнез: задержка полового развития, нарушение формирования вторичных половых признаков, бесплодие, самопроизвольные аборты. Экспресс-методы цитогенетического анализа (например, определение полового хроматина в соскобе со слизистой щек) не всегда дают надежные результаты. Поэтому при подозрении на аномалию половых хромосом требуется детальное цитогенетическое исследование большого числа клеток. Одна из основных задач такого исследования - исключение мозаицизма при дисгенезии гонад. Наличие у больного с мозаицизмом клона клеток, несущих Y- хромосому, свидетельствует о повышенном риске гонадобластомы . В тех случаях, когда вероятность аномалии половых хромосом высока, но в лимфоцитах аномалия не обнаружена, нужно исследовать клетки других тканей (обычно фибробласты кожи).

В отличие от аутосомной трисомии , трисомия по половым хромосомам относительно слабо влияет на фенотип. Во-первых, в соматических клетках активна лишь одна Х- хромосома (остальные почти полностью инактивированы ), во-вторых, псевдоаутосомный участок значительно короче любой из аутосом, и в-третьих, число генов на Y- хромосоме  мало. Одинарной дозы Х-сцепленных генов (в отличие от аутосомных) достаточно для нормального функционирования. Женщины, вследствие инактивации Х- хромосомы, функционально гемизиготны по большинству Х-сцепленных генов ; мужчины, имея одну Х- хромосому, также гемизиготны по Х-сцепленным генам , за исключением генов, находящихся в псевдоаутосомном участке Х- хромосомы , и нескольких генов, расположенных в прицентромерном районе Y- хромосомы.

Таким образом, лишняя половая хромосома влияет на фенотип, но не настолько, чтобы привести к гибели плода.

Поскольку серьезные анатомические дефекты отсутствуют, кариотип 47,XXY и кариотип 47,XYY y мужчин и кариотип 47,XXX у женщин часто остаются нераспознанными.

Синдром Клайнфельтера

Известны случаи мозаицизма 46,XY/47,XXY , при котором проявления синдрома Клайнфельтера смягчены. При наличии большего числа Х- хромосом в мужском кариотипе ( кариотип 48,XXXY или кариотип 49,XXXXY ) проявления заболевания, и в том числе умственная отсталость, резко выражены

Кариотип 47,XYY вызывает менее четкую клиническую картину. Часто наблюдаются высокий рост , поведенческие расстройства и бесплодие , но иногда лишнюю Y- хромосому обнаруживают и у внешне здоровых мужчин.

Редкий кариотип 48,ХХYY вызывает бесплодие .

При женском кариотипе 47,XXX патологические проявления отсутствуют, либо выявляются умеренная умственная отсталость , поведенческие расстройства и нарушения менструального цикла

Потеря Y- или второй Х- хромосомы существенно нарушают развитие организма. Если это не приводит к самопроизвольному аборту , то у новорожденных (всегда - девочек) выявляют кожные складки на шее и отеки на руках и отеки на ногах как в сочетании с нарушением функции сердечно-сосудистой системы и почек , так и без них. С возрастом развиваются и другие проявления синдрома Тернера: низкорослость , дисгенезия внешних женских половых органов , дисгенезия внутренних женских половых органов , отсутствие половых клеток в гонадах ( тяжевидные гонады ), различные почечные аномалии , сердечно-сосудистые аномалии , скелетные аномалии и эктодермальные аномалии.Синдром Тернера может возникать и при других кариотипах.

Мозаицизм и аберрации второй половой хромосомы (Y или X) вызывают ряд нарушений, которые выявляют как по внешним признакам, так и с помощью цитогенетического анализа. Распространенные нарушения Х- хромосом и нарушения Y- хромосом - образование изохромосомы (делеция одного плеча и дупликация второго) и частичная или полная делеция одного плеча. При этом все клетки имеют 46 хромосом, но набор половых хромосом состоит из нормальной Х- хромосомы и аномальной Y- или Х- хромосомы; например, при кариотипе 46,ХХр- происходит делеция участка короткого плеча одной из Х-хромрсом. В других случаях наблюдается мозаицизм, например 45,Х/46,ХХ/46,ХХр- . Полная или частичная моносомия популяции клеток по Х- хромосоме может проявляться, как синдром Тернера . Однако, если клетки с Y- хромосомами сосуществуют с клетками кариотипа 45,X, например при 45,X/46,XY , то часто формируются наружные половые органы промежуточного типа , а морфология гонад варьирует от тяжевидных гонад до функционирующих яичек ( смешанная дисгенезия гонад ). При наличии клеток только с Y- хромосомой - 45,Y/46,XY - высока вероятность злокачественных новообразований половых желез . При сочетании клеток с кариотипом 46,XX и кариотипом 45,X функция яичников, включая способность к овуляции, в разной степени сохраняется.

Таким образом, при моносомии по Х- хромосоме и аберрациях Y- и Х- хромосом может быть выявлен практически любой половой фенотип - от мужского до женского, а синдром Тернера занимает промежуточное положение.

Заболеваниевпервые описано НАШерешевскимв 1925 г., а в 1938 г. Г,Тернервыделил основные признаки этой болезни. Синдром встречается с частотой 1:2000-1:5000 новорожденных. Наиболее часто клинические проявления этого синдрома связаны с полным или мозаичным вариантом моносомии по Х-хромосоме, однако, они могут наблюдаться и при структурных перестройках Х-хромосомы(изохромосомах, делециях короткого и длинного плеча, кольцевыххромосомах, транслокации Х/Х). При полной или мозаичной форме синдрома Шерешевского-Тернерас наличием кариотипа 45,ХО или 45,ХО/46,ХХ клинические проявления характеризуются триадой признаков: гипогонадизмом с недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков, гормонозависимым снижением роста и наличием врожденных пороков развития и дисморфических черт строения. Пороки развития половых органов многообразны и степень их дифференцировки зависит от соотношения нормального и аномального клеточного клона в кариотипе больного. При полной форме синдромаШерешевского-Тернерачасто наблюдается агенеэия гонад, отсутствие матки и фаллопиевых труб, первичная аменорея, недоразвитие вторичных половых признаков, связанное с недостатком эстрогенов (скудное оволосение на лобке и в подмышечных впадинах, недоразвитие молочных желез). Внешний вид больныхдостаточно характерен. Уже при рождении можно выявить характерные признаки: крыловидные складки кожи на шее и лимфатический отек кистей и стоп. Приблизительно у четверти больных диагностируются пороки развития внутренних органов, как правило, пороки сердца и почек. Наряду с этим часто выявляются малые признаки дизэмбриогенеза в виде эпиканта, низкого роста волос на шее, гиперплазии ногтевых пластин, высокого неба, укорочения метакарпальных костей, микрогнатии, воронкообразной грудной клетки. Рост больных, как правило, снижен и во взрослом возрасте не превышает 140 см. В подавляющем большинстве случаев женщины с полной формой синдромаШерешевского-Тернерабесплодны. Однако в последние годы появились сообщения о нескольких пациентках, родивших здоровых детей. Это оказалось возможным благодаря гормональному лечению, начатому в детском возрасте и приведшему к формированию тела матки и маточных труб. Полисомия по Х-хромосоме. Полисомии по Х-хромосомемогут встречаться как у мужчин, так и у женщин. У женщинописано три видаполисомиипо Х-хромосоме- трисомия (47,ХХХ), тетрасомия (48,ХХХХ) и пентасомия (49,ХХХХХ). Приполисомияхпо Х-хромосомеу женщин специфических клинических проявлений не выявлено. Нарушения полового развития при этом типе количественных перестроек половыххромосомвыражены не резко или отсутствуют. Это связано с инактивацией всех дополнительных Х-хромосомв организме женщины и увеличением количества телец Барра. Для этой группы хромосомных синдромом не характерно возникновение мозаичных вариантов. Частота всех случаевполисомии-Х не превышает 1,3:1000, причем основную группу составляют больные с трисомией по Х-хромосоме. Заподозритьналичие трисомии по Х-хромосомепри клиническом обследовании женщин достаточно сложно. Обнаруживается эта хромосомная перестройка, как правило, случайно при обследовании контингента женщин с умственной отсталостью или нарушением менструального цикла. У большинства больных отсутствуют какие-либо признаки нарушения развития и имеется нормальный фенотип. Часть женщин с кариотипом 47,ХХХ страдает нарушением менструального цикла, невынашиванием беременности и ранней менопаузой. У некоторых трисомия-Х сопровождается олигофренией в степени дебильности, нарушением поведения, истерическими реакциями, а у ряда женщин и эпилептическими приступами. Во взрослом возрасте может развиться шизофрения с выраженными изменениями личности, Тетрасомия и пентасомия по Х-хромосомеприводят к появлению более выраженных клинических симптомов. Наличие дополнительных Х-хромосомувеличивает риск возникновения умственной отсталости и соматических нарушений. Существенно чаще, чем у больных с трисомией, у этой группы женщин отмечаются дисморфические черты строения в виде эпиканта, глазного гипертелоризма, монголоидного разреза глаз, клинодактилии мизинцев, высокого неба, уплощения переносицы, укорочения шеи, синостоза лучевой и локтевой кости. Полисомияпо Х-хромосомеу мужщин.Полисомияпо Y-хромосоме.