Препараты ифн

Препарат	Тип ИФН	Фирма	Страна
Роферон-А	α-2а	"Roche"	Швейцария
Интрон А	α-2Ь	"Schering-Plough"	США
Реальдирон	α-2Ь	"Biofa"	Литва
Альфаферон	а	"Alpha Wassermann"	Италия
Вэллферон	аn-1	"Glaxowellcome"	Англия
Бетаферон	b-lb	"Schering"	ФРГ
Виферон	α-2	ЗАО БКИ	Россия
Реаферон	α-2	НПО "Вектор"	Россия

Лечение ХГВ. Программа лечения должна быть строго дифференци­рованной. При этом в основу должна быть положена прежде всего оценка активности инфекционного процесса с разграничением ХГВ с высокой (репликативный, HBeAg-позитивный вариант) и низкой (интегративный, HBeAg-негативный вариант) репликацией HBV. При обоих типах ХГВ те­рапевтическая программа требует также морфологического контроля био-птатов печени, прежде всего для своевременного выявления формирова­ния ЦП и уточнения необходимых лечебных мероприятий.

I. ХГВ с высокой репликативной активностью.

При данном варианте основную задачу лечения представляет возмож­но полное подавление репликации HBV, являющееся непременным усло­вием прекращения прогрессирования патологических изменений в печени и улучшения состояния больного.

Показания для назначения ИФН:

1. Обязательно подтвержденная высокая репликативная активность HBV: обнаружение в крови (или выявление возможных маркеров в биоптатах печени) HBV-ДНК, HBeAg, анти-НВе класса IgM, ДНК-полимеразы.

2. Повышение активности АлАТ не менее, чем в 1,5 раза.

3. Гистологическая картина ХГ.

4. Давность ХГ не более 2 лет.

5. Вoзраст до 45 лет.

6. Отсутствие ЦП.

7. Отсутствие микст-гепатита (HDV, HCV).

Не показано лечение (опасность декомпенсации, быстрого прогреси-рования):

1. ХГВ в интегративной фазе;

2. ХГВ, вызванный мутантным штаммом HBV (НВе- штамм). Рядом авторов считается (Подымова С.Д., Буеверов А.О., 1997), что при заражении мутантной формой HBV (т.е. при наличии вирусной ДНК, ДНК- полимеразы, но отсутствии HBeAg), имеется устойчивость к лечению ИФН. Однако рядом исследователей рекомендуется все же попытка лечения комбинацией препаратов (например интерфероном-альфа в дозе 6 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 мес.и аналогом нуклеозидов ламивудином).

Противопоказания к назначению ИФН:

1. Признаки АГ и другие аутоиммунные заболевания (тиреоидит, тромбоцитопения и др.).

1. Депрессивные состояния.

2. Ишемическая болезнь сердца.

3. Сосудистые заболевания головного мозга.

4. Почечная недостаточность.

5. Сахарный диабет.

6. Беременность.

Программа терапии.

Препараты ИФН назначают в/м или п/к в дозе 3-5 млн МЕ/сут, 3 раза в неделю в течение 6 мес. Такая схема лечения при ХГВ рассматривается как "золотой стандарт". В клинической практике предпочитают более высокие дозы ИФН до 10 млн МЕ/сут 3 раза в неделю или 5 млн МЕ/сут ежедневно. Однако такое увеличение дозировки, с одной стороны, терапевтически не оправдано, с другой - при многомесячном кур­се лечения способствует более выраженному побочному действию ИФН и небезопасно. Длительное применение высоких доз ИФН подавляет продук­цию эндогенного ИФН, угнетает антительный ответ на вирусный антиген, что может способствовать персистированию инфекционного процесса.

Оценка терапевтического эффекта проводится по положительному ответу на ИФН в виде трансформации репликативного ХГВ в интегративный. Об этом свидетельствует сероконверсия HBeAg в анти-НВе, сохра­няющаяся в течение 6 мес. после отмены препарата. Эффективность интрона курсом в 6-12 месяцев составляет 40-50%. Устойчивые благоприятные результаты лечения ИФН, сохраняющиеся в течение года и более после отмены препарата, удается достичь лишь у 25-35% больных.

При ХГВ результаты лечения ИФН можно в известной степени про­гнозировать. Наиболее надежные критерии эффективности интерферо-нотерапии (Соринсон С.Н., 1998):

• Небольшая давность болезни, отсутствие указаний о гепатите, пе­- ренесенном в детстве.

• Молодой возраст (до 45 лет).

• Отсутствие выраженных проявлений ЦП.

• Отсутствие избыточной массы тела.

• Отсутствие микст-гепатита (маркеров HDV, HCV и др.).

• Отсутствие выраженного иммунодефицита.

• Относительно невысокий уровень HBV-ДНК (менее 100 нг/л).

• Подтверждение признаков "дикого" (HBVe+), а не мутантного (HBVe-) штамма HBV.

• Отчетливое повышение АлАТ в начале курса лечения (через 4-8 недель т.н. "цитолитический криз").

• Обнаружение в крови анти-НВс IgM.

• Отсутствие выраженного побочного действия ИФН.

• Женский пол.

Побочное действие ИФН

обусловлено длительными курсами лече­ния, особенно при назначении высоких доз (свыше 5 млн ME) и проявляет­ся в виде:

• гриппоподобного синдрома ( лихорадка до 38-39 градусов, головная боль, боль в глазных яблоках, мышцах, суставах);

• появлением аутоиммунных реакций ( тиреоидит, сахарный диабет, гломерулонефрит и др.);

• умеренная нормохромная анемия, лейко- и тромбоцитопения;

• тошнота, снижение аппетита, диарея;

• нервно-психические расстройства (появляются и прогрессируют раздражительность, беспокойство, повышенная возбудимость, ощущение постоянной тревоги, вялость, апатия, попытки к суициду);

• мышечная слабость;

• алопеция.

ПРЕДЛЕЧЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДАМИ

Его рекомендуют в целях повышения эффективности последующей терапии ИФН. Оно рассчитано не столько на терапевтический эффект ГКС, сколько на снижение активности инфекционного процесса, законо­мерно развивающегося после их отмены. В эту вторую "рикошетную" фазу регистрируется стимуляция защитных механизмов, увеличивается выработ­ка эндогенного ИФН, усиливается иммунный лизис инфицированных гепа-тоцитов, чему соответствует закономерное повышение АлАТ. Предлече-ние показано больным с хроническим HBeAg-позитивным ГВ с незначи­тельным увеличением или полным отсутствием повышения активности АлАТ. Назначают внутрь преднизолон в течение 7-8 недель - первые 2 не­дели по 60 мг, 3-4 - по 40 мг, последние 2 недели - по 20 мг ежедневно. Че­рез 2 недели назначают ИФН.

П. ХГВ с низкой репликативной активностью.

При данном варианте основную задачу составляют предупредитель­ные мероприятия, исключающие возможность активации инфекционного процесса. Успех лечения ИФН в данном случае проблематичен. При выяв­лении морфологических признаков ХАГ с циркуляцией анти-НВе считается полезным предлечение глюкокортикостериодами (ГКС) в целях подавления чрезмерной иммунной реакции, поддерживающей активный гепатит.

Возможно применение гепатопротекторов (см. выше). Предупреди­тельные мероприятия включают рациональное трудоустройство, с ис­ключением перегрузок, командировок, хорошей организацией труда и от­дыха. Рекомендовано домашнее питание с некоторыми ограничениями жирной и жареной пищи, желательно с высоким содержанием овощей и фруктов. Исключается сухоедение, острые закуски. Система питания должна обеспечивать ежедневный стул. Запрещаются спиртные напитки. При возникновении сопутствующих заболеваний, требующих применения лекарственных средств, должны быть исключены потенциально гепатоток-сичные. Практически тот же комплекс предупредительных мероприятий может быть рекомендован и при латентном хроническом носительстве HBsAg.

Характеристика состояния больных ХГ требует динамического кон­троля за появлением и прогрессированием признаков ЦП. Согласно приня­той в зарубежной клинической практике терминологии эти критерии в своей совокупности характеризуют как "качество жизни". Разработана система интегральной его оценки в баллах (%), получившая известность под названием индекса Карновского (табл.2).

Таблица 2

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ХГ

(индекс Карновского)

Признаки	Тип А 100-80%	Тип В 70-50%	Тип С 40-10%
Жалобы	Нет	Редко	Постоянны выражены
Физическая активность	В основном сохранена	Ограничена	Недоступна
Утомляемость	Незначительно	Характерна	При малейшей нагрузке
Трудоспособность	Ограничена	Практически утрачена	Утрачена
Самообеспечение	Полное	Частичное	Отсутствует
Потребность в уходе	Отсутствует	Большей частью	Постоянно
Необходимость госпитализации	Отсутствует	Чаще отсутствует	Постоянно
Степень компенсации	Полная компенсация	Субкомпенсация	Декомпенсация

Вычисление индекса Карновского регламентирует решение социаль­ных вопросов, экспертизу трудоспособности, установление группы инва­лидности, прогнозирование дальнейшего течения болезни и продолжитель­ности жизни.

ЛЕЧЕНИЕ ХГС

Задачи ИФН-терапии при ХГС аналогичны таковым при ХГВ: подав­ление активной репликации вируса, предупреждение развития ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы.

Показания для назначения ИФН:

1. Репликативная активность НСV (положительные результаты инди­- кации HCV-PHK, анти-HCV IgM в крови, а также HCV-PHK и HC-Ag в биоптатах печени.

2. Повышение исходного уровня активности Ал AT в 3 раза и более. Программа терапии при ХГС, как и при ХГВ, в основном применяют препараты рекомбинантного α-2-ИФН, прежде всего интрон А. Дозы - по 3 -5 млн МЕ/сут, п/к или в/м, 3 раза в неделю в течение 6-12 мес. В послед­ние годы перспективным является применение нового препарата ПегИнтрона А (пегинтрон альфа-2Ь), коньюгированного с полиэтиленгликолем. Пегилирование Интрона А обеспечивает увеличение длительности его дей­ствия за счет значительного замедления почечного клиренса и соответственно повышения длительности периода полувыведения примерно с 4 до 40 часов. Доза - 0,5, 1,0 и 1,5 мкг/кг один раз в неделю.

В связи с присущим HCV прямого цитопатического действия благо­приятная реакция на ИФН знаменуется не цитолитическим кризом с повы­шением активности АлАТ, а постепенным снижением. Оценку эффектив­ности можно проводить по критериям ремиссии Консенсуса Европейской группы по изучению гепатита:

1. Биохимические критерии - контроль уровня активности АлАТ (ежемесячно в процессе лечения, в первые 6 мес. ежемесячно после лече­ ния, затем каждые полгода не менее 36 мес. подряд).

Первичная ремиссия - положительная динамика активности АлАТ на ранних этапах (2 последовательных нормальных значения АлАТ, взятых ближе к окончанию лечения с интервалами не менее 2 недель).

Рецидив

• а/, прекращение ремиссии еще в процессе лечения ("ускользание"), т.е. нормализация активности АлАТ в первые 6 мес, а затем, еще до окон­ чания лечения, вновь повышение ее активности (при 2 последовательных патологических значениях АлАТ с интервалом не менее 2 недель);

• б/, прекращение ремиссии после окончания лечения: любое повы­ шение активности АлАТ, если первично после лечения имелось нормали­ зация ее значений.

Стабильная ремиссия - стабильно нормальные значения АлАТ в тече­ние 6 мес. после лечения.

Длительная ремиссия - стабильно нормальные значения АлАТ в тече­ние 24 мес. после лечения.

Отсутствие ремиссии - отсутствие нормализации значений АлАТ или снижение < чем на 50%.

2 Вирусологические критерии - по индикации HCV-PHK. Первичная ремиссия - отсутствие HCV-PHK к окончанию курса тера­ пии.

Прекращение ремиссии - повторное выявление HCV-PHK после ее первичного исчезновения.

Стабильная ремиссия - отсутствие HCV-PHK через 24 мес. после окончания лечения.

Длительная ремиссия - отсутствие HCV-PHK через 24 мес. после наступления первичной ремиссии.

Отсутствие ремиссии - выявление HCV-PHK к окончанию лечения.

3. Гистологические критерии могут быть оценены при динамическом контроле за биоптатами печени (за 6 мес. до лечения и через 12 мес. после его окончания). Критерий оценки - ГИСА.

Ремиссия - отсутствие активного воспаления в дольках, отсутствие или незначительная инфильтрация портальных полей, отсутствие прогрес-сирования в ЦП (если его не было). Неполная ремиссия - снижение ГИСА не менее чем на 2 балла по сравнению с исходным, отсутствие прогрессирования в ЦП.

Отсутствие ремиссии - любой другой тип изменений.

Необходимо отметить, что биохимические, вирусологические и гис­тологические критерии могут не совпадать.

Критерии благоприятного ответа на ИФН-терапию:

• Раннее начало лечения (оптимально - в первый год после заражения)

• Молодой возраст (до 45 лет)

• Низкий уровень HCV-PHK

• Генотип HCV 2а, 2Ь, За (при генотипе la, lb - резистентность к ИФН)

• Фиброз гистологически - незначительный

• Женский пол

• Отсутствие избыточного веса

• Исходно повышенные значения АлАТ (нормальные или близкие к норме показатели АлАТ рассматриваются как критерий отрицательного прогноза)

• исчезновение анти-HCV core IgM в процессе лечения.

Отрицательным критерием ответа на ИФН служит повышение со­держания железа в сыворотке крови и накопление железа в печени. В от­ношении его уровня в крови установлены даже параметры отрицательного прогноза - выше 32 ммоль/л у мужчин и выше 28 ммоль/л у женщин.

Особенно острожным должно быть назначение ИФН у больных, у ко­торых не исключен АГ. При возникновении сомнений в диагнозе рекомен­дуют даже проводить ex juvantibus лечение ГКС. Назначают пробный курс преднизолона (30 мг в день) в сочетании с азатиоприном (50 мг) в те­чение 3 мес. Положительные результаты такого курса подтверждают ауто­иммунную природу гепатита и должны расматриваться как критерии проти­вопоказания к ИФН-терапии. При назначении ГКС может наступить обострение инфекционного процесса с повышением АлАТ. Вместе с тем считают, что назначение ГКС при ХГС потенциально куда менее опасно, чем применение ИФН при аутоиммунном гепатите.

Предлечение ГКС - рекомендуют при ХГС с нормальными исход­ными показателями АлАТ (см. "Лечение ХГВ^М).

Латентая фаза HCV-инфекции требует в основном комплексной под­держивающей терапии, которую усиливают:

• Предупредительные мероприятия (см. «Лечение ХГВ»)

• Урсофальк (урсосан) - 10 мг/кг/сутки, 3-6 мес.

• Гептрал - 800-1600 мг/сут, сначала в/м (в/в) 2 нед., затем внутрь 3 мес.

• Витамин Е (токоферол) - 200-300 мг/сут, 2-4 мес.

МЕТОДЫ АЛЬТЕРНАТИВНОЙ ТЕРАПИИ

Подразумевают сочетанное применение ИФН с другими препарата­ми противовирусной, противовспалительной, иммуномодулирующей на­правленности, реже - в качестве монотерапии. Применяют:

1. Рибавирин (Ребетол) - препарат группы аномальных нуклеозидов вирусостатического действия (на РНК и ДНК содержащие вирусы). Назна-­ чают в течение 5 мес. с постепенным увеличением дозы: 1-2 мес. -600, 3- 4 мес. - 1000 и 5-6 мес. - 1200 мг/сут. Побочный эффект - нерезкий гемо-­ лиз, гиперурикемия.

2. Ламивудин (зеффикс, эпивир) - синтетический аномальный нуклео- зид, его преимуществом является подавление процессов фиброзирования, а также известная эффективность при заражении мутантным штаммом HBV. Назначается внутрь в дозе 100-300 мг/сут в течение 4-12 мес.

3. Индукторы синтеза эндогенного ИФН - различаются по тому, на какие клетки-продуценты действуют и синтез какого вида ИФН они вызы-­ вают, а также по времени достижения максимальной концентрации ИФН в сыворотке крови и продолжительности действия препарата.

Циклоферон (камедон, неовир) - растворимый синтетический аналог природного алкалоида из культуры Citrusgraudis. Стимулирует синтез раннего ИФН в макрофагах, нейтрофилах, В-клетках с максимальной продукцией через 4-6 часов и длительностью действия 24 ч.

Применяется в/м по схеме 4,0 мл 12,5% р-ра один раз в 10 дней в те­- чение 6 месяцев. Амиксин - действует преимущественно на Т-клетки с образованием позднего α-ИФН и β-ИФН с максимумом продукции через 12-18 час.

Наряду с этими существуют другие индукторы ИФН (кагоцел, лари-фан, ридостин). Перспективным направлением является применение оте­чественного индуктор β-ИФН - йодантипирина у больных ХГВ и ХГС.

4. Сизофиран - полисахарид, экстракт культуры Schizophillum commune Fries. Способствует иммунному цитолизу инфицированных гепа- тоцитов и элиминации вирусов. Доза - 10 мг/сут, 1 раз в неделю в течение 3-6 мес.

5. Пропагерманиум - органическое соединение германия, активизи-­ рует хелперные и цитотоксические функции Т-лимфоцитов, увеличивает образование интерлейкинов I и II, натуральных киллеров, способствует продукции эндогенного γ-ИФН. Доза - 30 мг/сут. внутрь, 3-4 недели.

Однако все вышеперечисленные критерии оценки эффективности этиотропной терапии (уровень аминотрансфераз, индикация РНК и ДНК вирусов в крови, клиническая картина) в настоящее время все большим числом исследователей признаются суррогатными, а единствено правиль­ными и достоверными служат отсутствие прогрессирования ХГ в ЦП и гепатоцеллюлярную карциному при многолетнем наблюдении за больными ХГ.

СИНДРОМАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Цитолитический синдром, выявляемый при ХГ, требует коррекции путем введения белковых препаратов (альбумины), факторов свертывания крови (плазма, криопреципитат), перфузии крови через пласты гетеропече-ни, методов экстракорпоральной детоксикации. Холестатический синдром купируется путем назначения адсорбентов желчных кислот (холестирамин, билигнин), адсорбентов (карболен, полифепан, ваулен), а также, как пока­зано в последние годы, препаратов ненасыщенных жирных кислот (урсо-фальк, хенофальк и др.), гемо- и плазмосорбции.

ЛЕЧЕНИЕ АЛКОГОЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Помимо первого и необходимого условия - отказа от приема алкоголя, логичным представляется использование эссенциальных фосфолипидов. Основным препаратом является эссенциале, возможно использование дру­гих гепатопротекторов. Также назначается гептрал (аденозил-α-метионин), липотропные средства (липоевая кислота и др.), урзодезоксихолевая кисло­та.

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА

Начиная с 1982 года стали доступны для профилактики гепатита В хорошо переносимые эффективные вакцины. Задачей вакцинации является стимулировать выработку антител к вирусу гепатита В, довольно быстро и с достаточно высоким титром обеспечивающим иммунитет.

К настоящему времени разработаны 2 типа лицензированных ком­мерческих вакцин против ГВ: плазменная и дрожжевая геноинженерная.

Плазменные вакцины представляют собой высокоочищенный HBsAg, получаемый из крови хронических носителей с высоким его содержанием. Вакцину приготовляют с включением HBsAg разных субтипов, что обеспе­чивает ее поливалентную иммуногенность.

Анти-HBs начинают накапливаться уже через 1-6 нед. после начала вакцинации, их концентрация достигает пика через 3 мес. после ее окон­чания. Пороговый протективный титр анти-HBs составляет 10 МЕ/л. Он обеспечивается трехкратным введением вакцины с повторными иньекциями через 1 и 6 (или 2) мес. и длительно сохраняется в крови. Критерием высо­кой защищенности является титр анти-HBs 50 МЕ/л и выше. Ревакцинацию считают показанной через 5 лет после первой. Надежное защитное дейст­вие у большинства привитых обеспечивают сравнительно большие дозы вакцины - до 20 мкг HBsAg, что определяет высокую стоимость плазмен­ных вакцин.

Началу вакцинации всегда должно предшествовать скрининговое об­следование намеченных контингентов на маркеры HBV. Важно выявить, с одной стороны, инфицированных (HBsAg), с другой - защищенных, ранее перенесших ГВ (анти-HBs > 10 ME/л). И те, и другие иммунизации не под­лежат.

Геноинженерные рекомбинантные вакцины внедрены с 1987 г. Их преимуществом является полное отсутствие человеческой плазмы, исклю­чающее необходимость инактивации и контроля безвредности. Эти вакцины по своей иммуногенности не уступают плазменным. Получают геноинже­нерные вакцины на дрожжевых клетках, экспрессирующих HBsAg. Назна­чают в тех же дозах и по той же схеме, что и плазменные вакцины. При им­мунизации людей старше 40 лет предпочтительна программа, состоящая из двух последовательных введений 2 высоких доз вакцины (20-40 мкг HBsAg) с интервалом 6 мес.

В последние годы применяют комбинированные вакцины (против ге­патита А и В). В частности имеется бивалентная вакцина «Твинрикс» про­изводства компании «Смит-Кляйн Бичем».

Эффективность вакцинации высокая. Одним из факторов, препятст­вующих активной иммунизации, является наличие у вакцинированных HCV-инфекции.

Существуют и активно-пассивные методы иммунизации, преимуще­ственно используются у детей, родившихся от HBsAg- позитивных ( осо­бенно HBeAg-позитивных) матерей . Вводится вакцина и параллельно ги­периммуноглобулин В (IgHB), содержащий высокий титр готового анти-HBs.