ФВТ (КХТП) / ДИПЛОМ / Дипломная работа - Шишулин - 2003 / Главы / 4.1 Соматостатин

Соматостатин. Получение готовых лекарственных форм.

Аннотация

Рассматриваемое нами действующее лекарственное вещество имеет формулу:

Эта формула (циклический гексопептид) соответствует участку рецептора гормона роста – соматостатина, выделяемого гипофизом человека. Этот гормон контролирует рост и деление как обычных соматических клеток, так и раковых.

Действие данного лекарственного вещества основано на ингибировании (подавлении) секреции соматостатина путем связывания с его рецепторами. Таким образом происходит остановка роста раковой опухоли (где бы она не находилась). Путем блокирования деления злокачественных клеток человек может достаточно мирно сосуществовать со своей опухолью и дожить до старости.

К сожалению, соматостатин и его избыток в организме не могут вылечить от рака, они могут только приостановить процесс, что немаловажно на 1-й, 2-й и 3-ей стадии развития болезни.

Рассматриваемый нами циклический гексопептид достаточно успешно применяется врачами Онкологического Центра в химиотерапевтическом методе лечения рака. Эффективной дозой является масса равная 0,1 грамма. Гексопептид входит в состав препарата, имеющего название «соматостатин». Препарат успешно прошел доклинические и клинические испытания и хорошо зарекомендовал себя среди противоопухолевых препаратов.

На фармацевтическую эффективность препарата оказывают влияние следующие фармацевтические факторы:

1. Физическое состояние лекарственного средства. Полученный на аминокислотном синтезаторе гексопептид (далее – действующее вещество) обладает белым, чистым цветом (без оттенков). Форма кристаллов мелкодисперсного порошка – ромбическая, t_пл.=73^оС, t_кип.=106^oC.

2. Химическая природа лекарственного вещества. – последовательность аминокислот, связанных между собой карбоамидными связями. Эта последовательность существует не в свободном виде, а в виде метиловых эфиров с метильными группами на свободных концах цикла. Соединение достаточно устойчиво.

3. Вспомогательные вещества. В качестве вспомогательных веществ в данном препарате используют:

• Природные вспомогательные вещества;

• Неорганические вспомогательные вещества (осажденный карбонат кальция, тальк, диоксид титана), выполняющие функцию антифрикционных скользящих веществ. Общая масса таких веществ составляет 0,015 грамма;

• Полисахариды (кукурузный крахмал, моногидрат лактозы), выполняющие функцию связывающих веществ, наполнителей и разрыхлителей

• Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества:

• ВМС (поливидон 25000, макрогал 6000)

• Жирные кислоты и их соли (стеарат магния) – выполняют функцию связующих веществ (0,005 грамма по массе).

4. Вид лекарственной формы пути ее введения в организм.

Соматостатин – это таблетки округлой формы, белого цвета массой 0,5 грамма каждая, и диаметром 4,0 мм.

Таблетки – свободнодисперсная система без дисперсионной среды – являются дозированной лекарственной формой энтерального способа введения. Вводится в организм человека через рот, то есть перорально.

5. Фармацевтическая технология.

Здесь остановимся подробнее. Основные стадии производства таблеток данного вида можно представить в виде схемы:

Опишем подробнее те фрагменты схемы, которые представляют для нас наибольший интере, т.е. этапы 3, 4, 5, 6, 7.

(3) - Просеивание.

Поскольку сырье имеет достаточную степень измельчения (дисперсности) стадию измельчения можно пропустить.

Исходное сыпучее вещество просеивают на машине с вибрационным принципом действия – вибросите ВС – 2М (производитель ПНФ «Фармоборудование»).

[чертеж аппарата]

Сетка совершает колебательные движения в вертикальной и горизонтальной плоскостях. Сито в процессе работы регметизируется крышкой. Готовый продукт и отсев идут в разные лотки.

Технические характеристики:

Производительность: 80-400 кг/час

Потребляемая мощность 0,75 кВт.

Размеры ячеек сменных капроновых сеток 0,2 – 0,6 мм.

Материал сита – капроновая ткань

(4, 5) – Процессы смешивания и гранулирования

Данные процессы можно совместить смесителе-грануляторе, но предварительно сырье смешивают с дополнительными вспомогательными веществамив червячно-лопастном смесителе, в результате чего образуется однородная смесь. Ощий принцип работы: материалы, подлежащие смешению, загружают в корыто смесителя через крышку. Затем компоненты смеси смешиваются друг с другом по принципу мясорубки. Выгружают смесь при опрокидывании корыта.

[чертеж аппарата]

Готовая смесь, дойдя до конуса, под воздействием центробежных сил, протекает через отверстия, диспергируется и захватывается потоком воздуха, поступающего по патрубкам. Полученные гранулы опадают в конической части аппарата, а воздух через сетку удаляется из аппарата. Размер гранул зависит от режима работы ротора, напора воздуха и геометрии перфорации конуса.

(6) Лиофильная сушка

Поскольку препарат – производное гормона (чувствителен к повышению температуры) для обезвоживания применяется процесс вакуумной сублимационной сушки (ВСС) при низком общем давлении P<611 Па.

[схема аппарата]

Стадии процесса

1. Замораживание (самозамораживание) проводится в условиях непрерывно углубляющегося вакуума. Охлаждение быстрое, равномерное.

2. Первичная сушка – период сублимации. На данной стадии происходит сублимация замороженной влаги (свободной). В конце стадии первичной сушки в материале остается только химически связанная влага в количестве 4-6%

3. Вторичная сушка – удаление остаточной незамороженной влаги. Процесс протекает при изменении температуры от 0 до 20^оС и от 20^оС до t_доп. для удаления связанной влаги. Количество влаги после вторичной сушки составляет 0,1 – 0, 5 %

(7) Таблетирование.

Описание процесса: прессование происходит в таблеточных машинах эксцентрикового типа. Пресование осуществляется с одной стороны – сверху, и является кратковременным по типу удара.

Основная промышленная конструкция – ротационный пресс. Материал – легированная сталь, ротор вращается со скоростью 10-70 RPM и производительностью от 30 до 50 таблеток в минуту.

Характеристики эксцентриковых машин:

- минимальная загрузка

- небольшая мощность

- небольшие размеры

- применение: научно-исследовательские лаборатории, малые производства.

После прессования поисходит упаковка таблеток в блистеры для ограждения от неблагоприятных воздействий окружающей среды, по 10 штук в каждый. Блистеры упаковываются в коробку по 2 штуки.

Выше рассматриваются факторы, позволяющие таблеткам сомастатина сохранять свою терапевтическую эффективность (противоопухолевую активность)