63. Біосинтез холестеролу: схема реакцій, регуляція синтезу холестеролу.

Холестерин - стероїд, що виконує важливі структурні та регуляторні функції, вхо-

дячи до складу біомембран та виступаючи попередником у синтезі фізіологічно ак-

тивних сполук різних класів. Джерелами холестерину для організму людини є його

біосинтез і надходження з продуктами харчування тваринного походження.

Усього за добу в організмі дорослої людини синтезується в середньому від 0,5 до

1,0 г холестерину, з їжею надходить 0,3-0,5 г (у деяких випадках - до 1,0-1,2 г) холе-

стерину. Здатність до синтезу холестерину мають усі клітини тваринного походження,

за винятком зрілих еритроцитів. Проте найбільша кількість ендогенного холестерину

(від 50 до 80 %) синтезується в печінці, решта стеролу утворюється в кишечнику (10-

15 %) та в шкірі (близько 5 %). Саме в клітинах печінки та слизової оболонки кишечнику стерол синтезується не тільки для власних потреб, а й “на експорт”

Попередником у біосинтезі холестерину є ацетил-КоА, який утворюється при окис-

ленні глюкози за рахунок окислювального декарбоксилування пірувату або при

β-окисленні жирних кислот.

Регуляція біосинтезу холестерину

Лімітуючим етапом у процесі біосинтезу холестерину є реакція утворення мевалонату з β-ГОМК, що каталізується β-ГОМК-редуктазою. Гальмування швидкості процесу здійсню ється за принципом негативного зворотного зв’язку, коли накопичення кінцевого продукту анаболічного шляху - холестерину - зменшує швидкість його утворення.

Інгібітором ферменту є холестерин або холестериновмісний ліпопротеїн ЛПНЩ. Відповідно до таких механізмів, споживання холестерину з їжею гальмує його

утворення в печінці, а безхолестеринова дієта, навпаки, активує ендогенний синтез холестерину в гепатоцитах.

Молекулярні механізми регуляції β-ГОМК-редуктазної реакції включають у себе

як ковалентну модифікацію ферменту (фосфорилована форма - неактивна, а де-

фосфорилована - активна), так і вплив біохімічних модуляторів на швидкість синтезу

(ферментна індукція) або деградацію ферменту.

Інсулін та гормони щитовидної залози збільшують активність β-ГОМК-редуктази, а глюкагон та глюкокортикоїди - зменшують.

64. Шляхи біотрансформації холестерину: етерифікація; утворення жовчних кислот, стероїдних гормонів, вітаміну d3.

Біотрансформація холестерину в інші біологічно активні сполуки стероїдної природи

здійснюється за рахунок введення в молекулу стеролу додаткових гідроксильних груп

та реакцій модифікації у бічному ланцюгу. Реакції окисного гідроксилу вання стероїдів

каталізуються ферментами монооксигеназами (оксигеназами мішаної функції).

Сумарне рівняння процесу окисного гідроксилування холестерину (ІІН), який відбу-

вається при синтезі його біологічно активних похідних, має вигляд:

RH + O₂ + НАДФН + Н⁺ → R-OH +H₂O+ НАДФ

Процес перебігає за участю цитохрому Р-450 у мембранах ендоплазматичного ре-

тикулуму гепатоцитів (“мікросомальне окислення”) або в мітохондріях наднирко-

вих залоз та клітин статевих залоз.

Біосинтез жовчних кислот

У гепатоцитах холестерин перетворюється на жовчні кислоти - важливі компоненти жовчі, що беруть участь у перетравлюванні харчових жирів у кишечнику людини і тварин.

Жовчні кислоти є гідроксильованими похідними холанової кислоти.

Холева та хенодезоксихолева кислоти (первинні жовчні кислоти) утворюються в

печінці при гідроксилуванні циклопентанпергідрофенантренового циклу та частко-

вому окисленні в боковому ланцюгу молекули холестерину.

Біосинтез стероїдних гормонів

Стероїдні гормони містять у своєму складі 21 (кортикоїди, прогестерон) і менше

(19 - андрогени, 18 - естрогени) атомів вуглецю, тому їх утворення з С₂₇-стероїду

холестерину включає, крім окисного гідроксилування, реакції відновлення та ізомеризації, також розщеплення вуглеводневого бічного ланцюга.

Першим етапом на шляху синтезу з холестерину стероїдних гормонів надниркових

залоз (кортикостероїдів) є утворення С₂₁-стероїду прегненолону - безпосереднього

попередника прогестагену прогестерону (С₂₁), який у клітинах надниркових залоз

перетворюється на кортикостероїди (С₂₁): глюкокортикоїд кортизол та мінералокор-

тикоїд альдостерон.

Гормони чоловічих та жіночих статевих залоз також утворюються з холестерину

через стадію прегненолону та прогестерону, який у цих органах перетворюється на

17-α-гідроксипрогестерон - попередник андрогену - тестостерону та естрогенів - естрону та естрадіолу.

Біосинтез вітаміну D₃

Перетворення холестерину у вітамін D₃ - холекальциферол - потребує розщеплення кільця циклопентанпергідрофенантрену з утворенням провітаміну D₃, який підлягає реакціям окисного гідроксилування з утворенням біологічно активної форми вітаміну - 1,25-дигідроксихолекальциферолу (кальцитріолу).