Небулайзерная терапия Metodichka_Avdeev

Существуют обоснованные опасения при назначении системных ГКС больным ХОБЛ: среди данных больных очень высока доля пожилых людей с сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, артериальная гипертензия, язвенная болезнь и др.), поэтому терапия ГКС даже на протяжении короткого срока может привести к развитию серьезных побочных эффектов [Niewoehner et al., 1999]. Больной ХОБЛ, в среднем, переносит 2-3 обострения заболевания в год, поэтому кумулятивная доза ГКС, полученная пациентом во время «коротких» курсов системных стероидов, может оказаться совсем не безопасной для такого больного. Например, риск развития стероидной миопатии очень высок при достижении больным кумулятивной дозы системных стероидов 600-900 мг (в перерасчете на преднизолон) [Decramer, 1994], а реальная угроза развития инвазивного легочного аспергиллеза у больных ХОБЛ возникает при достижении кумулятивной дозы преднизолона 700 мг [Bulpa, 2001; 2007], т.е. тех доз, которые нередко получает больной ХОБЛ во время обострения заболевания.

Согласно данным мета-анализа Wood-Baker и кол., опубликованного в Кокрановской библиотеке, при обострении ХОБЛ системные ГКС, по сравнению с плацебо, повышают риск развития всех нежелательных реакций в 2.2 раза, риск развития гипергликемии – в 5.48 раза, а также риск прибавки в весе, повышения аппетита, бессонницы – более чем в 1.5 раза [Wood-Baker et al., 2005].

Внескольких исследованиях было доказано, что гипергликемия у больных с обострением ХОБЛ приводит к повышению сроков нахождения больных в стационаре и является фактором неблагоприятного прогноза [Nehme et al., 2006; Baker et al., 2006]. Кроме того, крупное эпидемиологическое исследование Huiart и кол. показало, что при обострении ХОБЛ прием системных ГКС даже в виде коротких курсов увеличивает риск развития инфаркта миокарда в 2 раза, а при дозе ГКС больше 25 мг/сут – в 3.2 раза [Huiart et al., 2006].

Таким образом, положительный эффект системных ГКС ограничен их высоким риском развития побочных эффектов. В то же время, многочисленные исследования, посвященные иГКС, продемонстрировали их высокую безопасность [Rodrigo, 2006; Pedersen, 1997].

Висследовании Morice и кол., в течение 5-и дней проводилось сравнение эффектов небулизированного будесонида в дозе 2 мг х 2 р/с и орального преднизолона в дозе 30 мг/с у 19 больных ХОБЛ и БА [Morice et al., 1996]. Оба режима терапии привели к сходному улучшению функциональных легочных показателей, однако, биохимические маркеры системной активности стероидов, такие как метаболиты ГКС в моче и остеокальцин сыворотки, были менее изменены у больных, принимавших ингаляционный будесонид (табл.6).

Таблица 6. Биохимические маркеры системной активности ГКС у больных ХОБЛ [Morice et al., 1996].

Более быстрый эффект иГКС по сравнению с системными ГКС.

Противовоспалительный эффект иГКС (снижение рекрутирования и активации воспалительных клеток в просвете дыхательных путей) требует продолжительной по времени лиганд-зависимой активации транскрипторных функций ГКС-рецепторов. Но в отличие от системных стероидов, иГКС

могут оказать более быстрый клинический эффект за счет «прямого» негеномного действия на слизистую бронхов: сосудосуживающий эффект и снижение бронхиального кровотока; уменьшение экссудации плазмы и продукции мокроты в дыхательных путях [McFadden, 1998].

В нескольких экспериментальных работах было показано, что у больных БА происходит значительное повышение кровотока в слизистой дыхательных путей – на 24-77%, по сравнению со здоровыми людьми [Kumar et al., 1998; 2000; Mendez et al., 2003; Horvath et al., 2006; Wanner et al., 2004]. Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что ингаляционные стероиды (флутиказон, бекламетазон и будесонид) приводят к дозо-зависимому уменьшению кровотока в сосудах слизистой бронхов в течение 30-60 минут после начала их введения (рис.15) [Kumar et al., 2000; Mendez et al., 2003; Horvath et al., 2006].

Рисунок 15. Вазоконстрикторный эффект различных иГКС у больных с БА [Mendes et al., 2003]. Qaw – кровоток в слизистой бронхов.

Предполагается, что иГКС снижают бронхиальный кровоток вследствие модуляции симпатического контроля сосудистого тонуса путем потенцирования норадренэргической нейротрансмиссии [Horvath et al., 2006; Wanner et al., 2004]. Снижение бронхиального кровотока приводит к уменьшению отека слизистых дыхательных путей и, кроме того, снижает клиренс бронходилататоров из дыхательных путей, и, тем самым, усиливает их эффект [Rodrigo, 2006]. Кроме того, возможно, что быстрый положительный эффект ингаляционных ГКС может быть связан с восстановлением чувствительности ß2-рецепторов к симпатомиметикам. Доказательством данной гипотезы могут служить результаты исследования Aziz и Lipworth, показавшими, что «болюс» ингаляционного будесонида в дозе 1.6 мг уже в течение 2-х часов приводит к восстановлению бронхопротективного эффекта ß2-агонистов и восстановлению чувствительности ß2-рецепторов у больных, принимавших ß2-агонисты длительного действия [Aziz & Lipworth, 1999]. В исследовании Lin и кол. также было показано, что терапия иГКС усиливает бронхорасширяющий эффект ß2-агонистов [Lin et al., 1994].

Сегодня также уже можно говорить о том, что иГКС, по сравнению с системными ГКС, обладают и более быстрым противовоспалительным действием, который может реализовываться

не только за счет транскрипции генов, но и за счет связывания иГКС с мембранными рецепторами, а также из-за влияния иГКС на многие рецепторные системы, ионные каналы, энзимы и транспортные белки [Rodrigo, 2006]. Например, Gibson и кол. продемонстрировали достоверный противовоспалительный эффект ингаляционного будесонида уже через 6 часов после его назначенияпроисходило снижение содержания числа эозинофилов в индуцированной мокроте и снижение бронхиальной гиперреактивности [Gibson et al, 2001].

В РКИ Belda и кол. проводилось сравнение двух схем ГКС – ингаляционного флутиказона (назначаемого при помощи ДАИ и спейсера в дозе 4000 мкг/с) и преднизолона per os (в дозе 30 мг/с) – у 39 больных со среднетяжелым обострением БА (средний возраст 36 лет, средний ОФВ1 2.1 л) [Belda et al., 2007]. Эффекты терапии ГКС оценивали не только на основе функциональных и клинических показателей, но также оценивали эозинофилию крови и индуцированной мокроты, и некоторые другие маркеры воспаления (IL-5, α2-макроглобулин и др.). К концу первых суток терапии в обеих группах больных наблюдалось достоверное улучшение клинических, функциональных параметров, а также маркеров бронхиального и системного воспаления, причем достоверных различий между группами выявлено не было. Однако, у больных, получавших терапию иГКС, наблюдалось более быстрое снижение числа эозинофилов в индуцированной мокроте (p = 0.036), причем различие между группами по данному признаку наблюдалось уже через 2 часа от начала терапии. Таким образом, результаты этого исследования свидетельствуют о более быстром эффекте иГКС, по сравнению с системными ГКС, на выраженность эозинофильного воспаления дыхательных путей у больных с обострением БА [Rowe, 2007].

Небулайзерная терапия Пульмикортом при обострении бронхиальной астмы

При хронической БА иГКС имеют значительное преимущество перед системными стероидами по соотношению эффективность/безопасность [Pedersen & O’Byrne, 1997], поэтому возможность их использования у больных с обострением БА также представляет значительный интерес. Высокая эффективность иГКС при обострении БА была показана в нескольких РКИ.

В плацебо-контролируемом РКИ, включавшем 94 больных с тяжелым обострением БА Rodrigo и Rodrigo продемонстрировали, что ингаляционный флюнизолид, назначаемый при помощи ДАИ и спейсера (доза 6 мг/час) уже в течение 3-х часов приводит к достоверному улучшению функциональных показателей (ПСВ и ОФВ1) и снижению частоты госпитализации больных в стационар на 30% (Rodrigo & Rodrigo, 1998). В другом РКИ тех же авторов проводилось сравнение ингаляционного флутиказона, назначаемого при помощи ДАИ и спейсера (средняя доза 3 мг/час в течение 3-х часов) и внутривенного гидрокортизона (500 мг) у больных с тяжелым обострением БА (средний ОФВ1 29.5%) [Rodrigo, 2005]. Терапия ингаляционным флутиказоном привела к более быстрому восстановлению показателей ФВД, кроме того, большая доля больных в группе ингаляционной терапии достигла критериев выписки из отделения неотложной помощи.

Данные других краткосрочных РКИ, посвященных эффективности иГКС у взрослых больных БА суммированы в табл.7 (во всех данных исследованиях иГКС назначали при помощи ДАИ) [Pansegrouw, 1997; Rodrigo & Rodrigo, 1998; Rodrigo & Rodrigo, 2003; Rodrigo, 2005]. Основным недостатком данных исследований явилась их короткая продолжительность (около 3-х часов).

22

Таблица 7. Рандомизированные контролируемые исследования, посвященные кратковременной эффективности иГКС у взрослых больных с обострением БА.

БД = бекламетазона дипропионат; ИБ = ипратропия бромид; БУД = будесонид; ДЕ = дексаметазон; Ф = фeнотерол; ФЛЮ = флюнизолид; ФЛУT = флутиказон; ГИД = гидрокортизон; С = сальбутамол; ПЛА = плацебо.

Кнастоящему времени выполнено несколько исследований, в которых наблюдение за больными

собострением БА проводилось в течение более длительного времени [Овчаренко и кол., 2003; Mitchell et al., 1995; Higenbottam et al., 2000; Ediger et al., 2006; Авдеев и кол., 2006]. Во всех этих работах в качестве иГКС была выбрана суспензия будесонида, которую назначали при помощи небулайзера.

В открытом исследовании С.И. Овчаренко и кол. проводилось изучение эффективности и безопасности небулайзерной терапии суспензией будесонида в дозе от 2 до 8 мг/с у 75 больных с тяжелым обострением БА [Овчаренко и кол., 2003]. Небулайзерная терапия Пульмикортом приводила к улучшению клинических симптомов (на 5-7 день: р=0.04), снижению приема ß2-агонисов короткого действия в 4-5 раз (р<0.05), значительному улучшению параметров ФВД (прирост ОФВ1 в 1.7-2.1 раза, р<0.05), приросту SpO2 (на 4.7%, р=0.04). Небулайзерная терапия суспензией будесонида не сопровождалась значимыми побочными эффектами, не было отмечено нарушений кальциевого обмена.

КнастоящемувременивыполненочетыреРКИ,вкоторыхпроводилосьсравнениеэффективности режимов ингаляционных и системных стероидов у взрослых больных с обострением БА.

Одним из первых РКИ было мультицентровое исследование Mitchell и кол., которое было представлено в виде доклада на конгрессе Европейского Респираторного Общества в 1995 г. [Mitchell et al., 1995]. Авторы исследования провели сравнение эффективности 3-х режимов терапии ГКС у 135 взрослых больных с тяжелым обострением БА (средний возраст больных около 33 лет, средняя пиковая скорость выдоха (ПСВ) 245±80 л/мин). Больные в течение первых 24 часов наблюдения получали либо 20 мг небулизированного Пульмикорта, либо 30 мг преднизолона per os, либо 160 мг преднизолона per os. Согласно результатам данного исследования, все три схемы

23

терапии ГКС оказались сравнимы по влиянию на показатели ФВД (прирост через 24 ч после приема бронхолитиков: в группе Пульмикорта – 76 ± 81 мл, в группе преднизолона 160 мг – 70 ± 82 мл, в группе преднизолона 30 мг – 55 ± 87 мл), т.е. ингаляционный будесонид по своей эффективности не уступал оральным ГКС (табл.8). Однако, в данном исследовании были использованы очень высокие дозы будесонида (20 мг/с), что потребовало проведения дальнейших исследований для определения оптимальных доз ингаляционного препарата.

Таблица 8. Сравнение небулизированного будесонида и системных стероидов при обострении бронхииальной астмы [Mitchell et al., 1995].

Обнадеживающие данные о возможности использования небулайзерной терапии будесонидом были получены в РКИ Higenbottam и кол. [Higenbottam et al., 2000]. Больные с тяжелым обострением БА (исходный ОФВ1 – 1.29-1.42 л) были рандомизированы на две группы:

1)небулайзерная терапия суспензией будесонида 4 мг каждые 8 часов

2)терапия преднизолоном 40 мг/с per os каждые 12 часов.

Кконцу 2-х суток терапии больные в двух группах имели сходный прирост показателей ОФВ1 (0.45 л и 0.40 л, соответственно, р=0.87) (рис.16). Однако, у больных, получавших Пульмикорт, наблюдалось более выраженное улучшение клинических показателей: уменьшение выраженности свистящих хрипов через 24 часа (эффект терапии = –0.95; 95% ДИ –1.76-–0.15, р=0.0336) и 48 часов (–0.79; 95% ДИ –1.42-–0.15, р=0.0326) от начала терапии (рис.17). Недостатком данного исследования было малое число больных (13 пациентов).

ВРКИ Ediger и кол. было включено 30 госпитализированных больных со среднетяжелым и тяжелым обострением БА (средний возраст 47± 2 лет; ОФВ1 46±5%) [Ediger et al., 2006]. Больные были рандомизированы в три группы терапии:

1)небулизированным Пульмикортом 4 мг/с (n=16);

2)метилпреднизолоном 1 мг/кг/с per os (n=7);

3)небулизированным Пульмикортом 4 мг/с и метилпреднизолоном 1 мг/кг/с per os (n=7). Продолжительность всех видов терапии составляла 7 дней.

К концу исследования показатели ФВД значительно улучшились во всех группах терапии (p<0.05), достоверных различий между группами отмечено не было. Однако, достоверный прирост ОФВ1 (p<0.05) был отмечен уже в первый день терапии у больных, принимавших ингаляционный будесонид (т.е. в 1-й и 3-й группах), а во 2-й группе достоверный прирост ОФВ1 наблюдался лишь на 5-й день терапии. Кроме того, значительное уменьшение выраженности совокупного клинического показателя у больных группы Пульмикорта было отмечено на 2-й день исследования, а у больных группы метилпреднизолона – лишь на 4-й день. Все режимы терапии хорошо переносились больными, достоверных различий по числу нежелательных реакций между группами терапии выявлено не было.

Относительно недавно были представлены результаты Российского мультицентрового РКИ «ПульмикОрт при оБострЕнии бронхиальной астмы: сравнение с системными стероиДАми» (ПОБЕДА), посвященного сравнению эффективности и безопасности небулизированного будесонида и преднизолона per os у больных с тяжелым обострением БА (30% < ОФВ1 < 60%)

24

Рисунок 16. Пульмикорт® при тяжелом обострении бронхиальной астмы: изменение ОФВ1 [Higenbottam et al., 2000].

Рисунок 17. Пульмикорт® при тяжелом обостреним бронхиальной астмы: влияние на симптомы [Higenbottam et al., 2000].

[Авдеев и кол., 2006]. В исследование было включено 93 больных БА (средний возраст 45±15 лет; ОФВ1 45±12%, SpO2 92±3%), больные были слепым методом разделены на 2 группы: терапия Пульмикортом 2 мг х 2-4 р/с (5.2±1.6 мг/с) (n=46) и терапия преднизолоном 40 мг/с (n=47) в течение 7 дней. Все больные также получали ß2-агонисты и кислород при необходимости. Терапия ингаляционным будесонидом и терапия преднизолоном per os привела к сходным изменениям параметров ФВД (прирост ОФВ1 через 7 дней 0.68±0.43 и 0.63±0.43 л, соответственно) (рис.18) и оксигенации (прирост PaO2 через 7 дней 5.8±11.1 и 6.0±11.2 мм рт.ст., соответственно).

25

Рисунок 18. Изменение ОФВ1 у больны с обострением бронхиальной астмы [Авдеев и кол., 2006].

У больных, принимавших Пульмикорт, наблюдалось более значительное уменьшение одышки по шкале Борга (2, 5 и 7 дни: p<0.05) (рис.19). Также у пациентов группы Пульмикорта наблюдалось более выраженное снижение показателей выраженности свистящих хрипов и участия в дыхании вспомогательных мышц (p<0.05 после 3-го дня). У больных, принимавших преднизолон, достоверно чаще наблюдались побочные эффекты: гипергликемия (21.3% vs 4.3%, р=0.034), повышение АД (25.5% vs 6.5%, р=0.027) и боли в эпигастрии (12.8% vs 0%, р=0.037). Таким образом, наше исследование продемонстрировало преимущество небулизированного Пульмикорта перед пероральным преднизолоном у больных с тяжелым обострением бронхиальной астмы.

Основные результаты РКИ, посвященных эффективности небулизированного Пульмикорта при обострении БА, представлены в табл.9.

Рисунок 19. Изменение одышки (шкала Борга) у больных с обострением бронхиальной астмы [Авдеев и кол., 2006]. *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001

Таблица 9. Рандомизированные контролируемые исследования, посвященные эффективности небулизированного будесонида при обострении бронхиальной астмы.

Небулайзерная терапия Пульмикортом при обострении ХОБЛ

Предпосылками положительного эффекта ГКС при обострении ХОБЛ являются умеренное увеличениечислаэозинофиловвслизистойдыхательныхпутейиповышениеуровнявоспалительных цитокинов IL-6, т.е. воспалительный ответ, который может быть подавлен кортикостероидами, в то время, как при стабильном течении ХОБЛ в развитии воспаления принимают другие клеточные популяции (нейтрофилы, CD8 T-лимфоциты) и цитокины (IL-8, TNF-α, что объясняет невысокий эффект ГКС вне обострения заболевания [Wedzicha, 2000].

На сегодня известны результаты трех РКИ, в которых проводилось сравнение эффективности режимов ингаляционных и системных стероидов у больных с обострением ХОБЛ.

В мультицентровом двойном слепом, рандомизированном, плацебо контролируемом исследовании Maltais и кол. проводилось сравнение эффективности ингаляционных и системных стероидов у 199 больных с тяжелым обострением ХОБЛ (средний возраст больных около 70±8 лет, ОФВ1 0.8±0.3 л, PaO2 65±15 мм рт.ст), госпитализированных в стационар [Maltais, 2002]. Всем больным в дополнение к основной терапии (бронхолитики, антибиотики и кислород) в течение 3-х суток назначали либо небулизированный Пульмикорт 2 мг каждые 6 часов (n = 71), либо преднизолон per os 30 мг каждые 12 часов (n = 62), либо плацебо (n = 66). К концу периода исследования среднее изменение ОФВ1 (после бронходилататора) было значительно выше у больных, принимавших ГКС, по сравнению с плацебо – Пульмикорт против плацебо: 0.10 л (95% ДИ: 0.02-0.18 л); преднизолон против плацебо: 0.16 л (95% ДИ: 0.08-0.24 л). Различия ОФВ1 между преднизолоном и Пульмикортом было незначительны: –0.06 л (95% ДИ: –0.14-0.02 л) (рис.20).

Рисунок 20. Изменение показателя ОФВ1 у больных с обострением ХОБЛ на фоне терапии преднизолоном, Пульмикортом® и плацебо [Maltais et al.,

2002].По влиянию на ОФВ1 и PaCO2 наихудший результат терапии был отмечен в группе больных, получавших плацебо.

По числу нежелательных реакций различия между группами терапии были недостоверны, но была получена тенденция к увеличению частоты их развития в группе системных ГКС (табл.10). Однако, когда побочные эффекты были изучены более детально, оказалось, что в группе системных ГКС гипергликемия встречалась в 10% случаев, что в 5 раз превышало частоту развития гипергликемии в группе иГКС. Таким образом, при обострении ХОБЛ небулизированный Пульмикорт по своей клинической эффективности не уступал системным ГКС, но сопровождался меньшим числом побочных реакций.

28

Таблица 10. Эффекты терапии Пульмикортом®, преднизолоном и плацебо у больных с обострением ХОБЛ [Maltais et al, 2002].

Второе рандомизированное исследование, посвященное эффективности небулизированного будесонида при обострении ХОБЛ, было проведено в НИИ Пульмонологии г. Москвы [Авдеев и кол., 2004]. В исследование были включены 42 больных с тяжелым обострением ХОБЛ (средний возраст 67±7 лет; ОФВ1 0.82±0.22 л, PaO2 66±9 мм рт.ст.). Больные были разделены на 2 группы: небулайзерная терапия будесонидом 2 мг х 2 р/с (n= 21) и терапия плацебо (n=21) в течение 10 дней, кроме того, все больные также получали бронхолитики, антибиотики и при необходимостикислород. Терапия ингаляционным Пульмикортом, по сравнению с плацебо, привела к более выраженному улучшению параметров ФВД (прирост ОФВ1 через 2,7,10 дней: 115 мл, 171 мл и 257 мл в группе Пульмикорта против 53 мл, 112 мл и 139 мл в группе плацебо) (рис.21) и оксигенации (прирост PaO2 через 2,7,10 дней: 1.8 мм рт.ст., 2.3 мм рт.ст. и 5.1 мм рт.ст. в группе будесонида против 1.2 мм рт.ст., 2.4 мм рт.ст. и 2.6 мм рт.ст. в группе плацебо) (рис.22). Уменьшение диспное было достигнуто более быстро у больных, принимавших Пульмикорт (2-й день: p<0.05) (рис.23).

Рисунок 21. Динамика ОФВ1 на фоне небулизированного Пульмикорта® у больных с обострением ХОБЛ [Авдеев и кол., 2003].

29

Рисунок 22. Динамика PaO2 на фоне небулизированного Пульмикорта® у больных с обострением ХОБЛ [Авдеев и кол., 2003].

Рисунок 23. Динамика диспное на фоне небулизированного Пульмикорта® у больных с обострением ХОБЛ [Авдеев и кол., 2003].

Частота развития побочных эффектов оказалась сходной в обеих группах. Число рецидивов обострения ХОБЛ в течение 8 недель после терапии было достоверно ниже у больных, получавших Пульмикорт (22% против 50%, p< 0.05).

Несмотря на сходные результаты, полученные в двух представленных исследованиях, необходимо подчеркнуть различия, связанные с назначением доз Пульмикорта: 8 мг/с в течение 3-х дней в работе Maltais и кол. и 4 мг/с в течение 10-и дней – в нашем исследовании. Выбор более длительного периода терапии в российском исследовании основан на данных работы Seyiner и кол., продемонстрировавших большую эффективность 10-дневного курса терапии системными ГКС над 3-х дневным курсом терапии [Seyiner et al., 2001].

Наше исследование продемонстрировало, что терапия ингаляционными ГКС больных ХОБЛ во время обострения приводит не только к более быстрому восстановлению функциональных показателей, но и позволяет снизить число рецидивов обострения после выписки из стационара.

Подобный эффект терапии был показан при использовании системных стероидов [Aaron et al., 2003]. Возможным объяснением положительного влияния ГКС на снижение числа рецидивов обострений ХОБЛ является эффект стероидов на молекулы адгезии, в частности, усиление downрегуляции ICAM-1 (рецептора, ответственного за взаимодействие вирус-эпителиальная клетка), что, в свою очередь, приводит к снижению частоты обострений ХОБЛ, связанных с вирусными инфекциями

[Terajima et al., 1997].

Одно из последних крупных рандомизированных исследований, посвященных сравнительному анализу терапии будесонидом и преднизолоном, было проведено Gunen и соавт., в него вошло 159 больных с тяжелым обострением ХОБЛ, 121 больной завершил исследование (средний возраст 64±9 лет; ОФВ1 37±12%) [Gunen et al., 2007]. Все больные были рандомизированы на три группы: 1) плацебо (39 пациентов); 2) преднизолон 40 мг/сут внутривенно (40 пациентов) и 3) иГКС (Пульмикорт 6 мг/с через небулайзер, 32 пациента). Период наблюдения в данном исследовании составлял 10 дней.

В группах больных, получавших ГКС, обострения ХОБЛ купировались гораздо быстрее, чем на фоне только бронхолитической терапии. Прирост (разница измерений при поступлении в стационар и через 10 дней) показателей SaO2, РаО2, ОФВ1 и ФЖЕЛ был значительно больше у пациентов 2-й и 3-й групп, по сравнению с больными 1-й группы (рис.24).

Рисунок 24. Изменение показателя ОФВ1 у больных с обострением ХОБЛ на фоне терапии преднизолоном, будесонидом и плацебо [Gunen et al., 2007].

Различия между 2-й и 3-й группами не были достоверными. В 1-й группе первое статистически значимое улучшение параметров (SaO2) получено через 72 ч, тогда как во 2-й (РаО2 и ФЖЕЛ) и в 3-й группах (РаО2, ФЖЕЛ и ОФВ1) – уже через 24 ч. При анализе безопасности иГКС и системных ГКС с точки зрения их воздействия на углеводный обмен было показано, что профиль глюкозы у больных, получавших ИГКС, практически не отличался от такового у больных, получавших плацебо, т.е. иГКС фактически не влияли на уровни гликемии. Через 10 дней глюкоза крови во 2-й группе повысилась по сравнению с исходным уровнем (с 126±38 мг/дл до 129±23 мг/дл), в то время как в 1-й и 3-й группах снизилась (с 114±32 до 103±16 мг/дл и с 114±25 до 105±23 мг/дл, соответственно) (рис.25).

Рисунок 25. Глюкоза крови у больных с обострением ХОБЛ на фоне терапии преднизолоном, будесонидом и плацебо [Gunen et al., 2007].

Таким образом, высокие дозы небулизированного Пульмикорта у больных, госпитализированных по поводу обострении ХОБЛ, так же эффективны, как и системные ГКС. Преимуществом небулизированного будесонида является меньшее влияние на обмен глюкозы, нарушение которого, как известно, является неблагоприятным фактором прогноза больных ХОБЛ [Nehme et al., 2006; Baker et al., 2006].

Основные результаты РКИ, посвященных эффективности небулизированного Пульмикорта при обострении ХОБЛ, представлены в табл.11.

Таблица 11. Рандомизированные контролируемые исследования, посвященные эффективности небулизированного Пульмикорта при обострении ХОБЛ.

ДРУГИЕ ВОЗМОЖНЫЕ ОБЛАСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПУЛЬМИКОРТА

ОбластииспользованиянебулайзернойтерапииПульмикортомнеограничиваютсябронхиальной астмой и ХОБЛ, известен опыт применения Пульмикорта Суспензии при следующих заболеваниях:

•Облитерирующий бронхиолит [Takao et al., 1995];

•Экзогенный аллергический альвеолит [du Marchie Sarvaas et al., 2000; Carlsen et al., 1992];

•Муковисцидоз [Conway & Watson, 1997];

•Острый стеноз гортани (аллергический, постэкстубационный) [Ausejo et al., 2001; Shale, 1996];

•Острое повреждение легких [Wang et al., 2002; Gurkan et al., 2005].

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕБУЛИЗИРОВАННОГО ПУЛЬМИКОРТА

Преимуществом иГКС является гораздо меньший риск развития побочных эффектов при их использовании по сравнению с системными ГКС [Higenbottam et al., 1994]. Наиболее частыми проблемами у больных, длительно использующих иГКС, являются охриплость голоса (до 40%) и орофарингеальный кандидоз (5%). Развитие местных побочных эффектов менее вероятно при использовании меньшей кратности введения препаратов (одноили двукратное введение по сравнению с четырехкратным). Не существует доказательств, что иГКС приводят к развитию атрофии слизистой бронхов либо повышению риска развития легочных инфекций [Barnes, 1995]. Самыми частыми системными осложнениями терапии ингаляционным будесонидом являются истончение кожных покровов, ломкость кожных капилляров, петехии, которые чаще всего встречаются у пожилых пациентов, принимающих высокие дозы иГКС [Barnes et al., 1998].

По данным рандомизированного перекрестного исследования Toogood и кол., проводивших сравнение эквивалентности доз ингаляционного будесонида и орального преднизолона, для равного снижения уровня кортизола плазмы соотношение доз 1 мг преднизолона : 1 мг будесонида составляет 7.6 : 1 для больных со стероидо-зависимой БА и 5 : 1 для здоровых добровольцев [Toogood et al, 1989].

Системные эффекты небулизированного будесонида в дозах 1, 2 и 4 мг/сутки и перорального преднизолона в дозах 5, 10 и 20 мг (длительность каждого режима – 7 дней) были изучены в двойном слепом рандомизированном плацебо контролируемом исследовании у 12 больных БА [Wilson et al., 1998]. Был выявлен дозозависимый эффект системных стероидов по влиянию на кортизол плазмы, остеокальцин и эозинофилы крови (р< 0.05 по сравнению с плацебо), но данные показатели не изменились у больных, принимавших ингаляционный будесонид. Кроме того, уровни кортизола плазмы ниже 150 нмоль/л наблюдались у трети больных, принимавших преднизолон (13 из 36 пациентов) и лишь у одного больного – во время терапии будесонидом (рис.26).

Рисунок 26. Системная активность небулизированного будесонида и перорального преднизолона у больных бронхиальной астмой [Wilson A et al., 1998].

Исследование Wales и кол. также подтвердило, что по своим системным эффектам небулизированный будесонид в дозе 4 мг/сутки практически не отличается от ингаляции плацебо

– уровни кортизола плазмы после ингаляции составляли 687 нмоль/л и 652 нмоль/л, соответственно

(р< 0.05) [Wales et al., 1999].

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ПУЛЬМИКОРТА

Эффективность ингаляционной терапии Пульмикортом зависит от правильно выбранной дозы препарата, небулайзера и небулайзерной системы, техники ингаляции.

Дозы небулизационного Пульмикорта

В ранних исследованиях были использованы очень высокие дозы Пульмикорта (до 12-20 мг/ с), однако современные ингаляционные системы позволяют успешно использовать более низкие дозы препарата. Для взрослых больных со стероидо-резистентсной астмой рекомендуемой стартовой дозой является 1.0-2.0 мг х 2 р/с. При достижении контроля БА дозы небулизированного Пульмикорта могут быть уменьшены до минимально необходимых – обычно, 0.5-1.0 мг х 2 р/с. В настоящее время при обострениях БА и ХОБЛ рекомендовано использование средней дозы суспензии будесонида 2 мг х 2 р/с (в течение 5-7 дней при БА и в течение 7-10 дней – при ХОБЛ). В ряде случаев при тяжелых обострениях обструктивных болезней легких могут потребоваться более высокие дозы будесонида – до 8 мг/с.

Выбор небулайзера и небулайзерной системы

Для доставки суспензии Пульмикорта в дыхательные пути больного должен быть использован струйный небулайзер или мембранный небулайзер. Ультразвуковые небулайзеры являются неэффективной системой доставки лекарственных суспензий. При выборе струйного небулайзера несомненное преимущество имеют небулайзеры, активирумые вдохом.

Каждый небулайзер и компрессор имеет свои собственные характеристики, поэтому простая, случайная комбинация любого компрессора с любым небулайзером не гарантирует обеспечение оптимальных рабочих качеств небулайзерной системы, и, следовательно, максимального благоприятного эффекта терапии. Примером оптимальных комбинаций небулайзер-компрессор для ингаляции Пульмикорта являются Pari LC Plus (Pari Gmbh, ФРГ) и Pari Master (Pari Gmbh, ФРГ), Pari LC Plus (Pari Gmbh, ФРГ) и Pulmo-Aide (DeVilbiss, США). Среди мембранных небулайзеров высокая эффективность небулизации суспензии будесонида показана при изучении небулайзера Omron MicroAir NE-U22 (Omron, Япония).

Техника ингаляции

Рекомендуемый объем наполнения небулайзера при ингаляции Пульмикорта составляет 2- 4 мл. Чем выше выбранный объем наполнения, тем большая пропорция препарата может быть ингалирована пациентом, однако при этом время небулизации также увеличивается, а удлинение продолжительности ингаляции может значительно снизить комплайенс больных к терапии. Суспензия Пульмикорта выпускается в виде однодозовых пластиковых ампул по 2.0 мл (unit dose vial) в дозах 0.25 мг/мл и 0.5 мг/мл (т.е. 0.5 мг/ампула и 1.0 мг/ампула). Выбор дозы и объема препарата представлен в табл.12. Следует помнить, что в качестве растворителя должен быть использован только стерильный физиологический раствор (дистиллированная вода может вызвать бронхоспазм!).

Таблица 12. Дозы суспензии Пульмикорта® для небулизации.

*Необходимо добавить 0.9% NaCl до объема 2 мл

Выбор маски или загубника

Ингаляция при помощи небулайзера может проводиться через загубник или лицевую маску. Оба типа интерфейса считаются эффективными средствами соединения больного с небулайзером, однако, носовое дыхание может существенно снизить депозицию аэрозоля при дыхании через маску. Поэтому предпочтение должно отдаваться ингаляции через загубник, а лицевые маски могут использоваться при проведении ингаляционной терапии больным в условиях интенсивной терапии.

Ингаляция через загубник

Ингаляция через лицевую маску

Смешивание Пульмикорта с другими субстанциями в одном небулайзере

Небулайзерная терапия Пульмикортом обычно сочетается с другими препаратами (бронхолитиками, муколитиками), которые также назначаются при помощи небулайзера. Для удобства больного и повышения его комплайенса к проводимой терапии возможно одновременное добавление данных препаратов вместе с Пульмикортом в один небулайзер. В недавнем исследовании Grоnberg и кол. была изучена стабильность смеси суспензии Пульмикорта и таких лекарственных растворов, как: ипратропиума бромид, фенотерола гидробромид, комбинация ипратропиума бромида и фенотерола гидробромида, ацетилцистеин. Пульмикорт 0.5 мг/мл смешивался с данными препаратами в соотношении 2 : 3 и 8 : 1, и структура препаратов изучалась при помощи хроматографии немедленно и через 18 часов после хранения смеси [Grоnberg et al., 2001]. На протяжении периода исследования не было отмечено взаимодействия между препаратами, разрушения препаратов или снижения их концентрации. Сходные данные были получены в других исследованиях при изучении стабильности смесей суспензии Пульмикорта и растворов сальбутамола, тербуталина, ипратропиума бромида и левалбутерола [Harriman et al., 1996; McKenzie & Cruz-Rivera, 2004].

Обработка оборудования

После каждой ингаляции небулайзер и загубник должны быть отсоединены от компрессора, тщательно промыты в чистой проточной воде и высушены. При отсутствии обработки небулайзера выходное отверстие может блокироваться кристаллами препаратов, приводя к снижению выхода аэрозоля [O’Callaghan & Barry, 1997]. При обработке не должны использоваться жесткие щетки и абразивные материалы. Как правило, к каждому небулайзеру прилагаются инструкции компаниипроизводителя по уходу за оборудованием.

ЛИТЕРАТУРА

1.Авдеев СН. Использование небулайзеров в клинической практике. Русский Медицинский Журнал 2001; 9 (№ 5): 189-196.

2.Авдеев СН. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемые при терапии заболеваний дыхательных путей. Русский Медицинский Журнал 2002; 10 (№5): 255-261.

3.Авдеев СН, Суточникова ОА, Белевский АС, Чучалин АГ. Применение небулизированного будесонида при тяжелом обострении хронической обструктивной болезни легких. Рандомизированное контролируемое исследование. Пульмонология 2003; №:5: 81-88.

4.Авдеев СН, Жестков АВ, Лещенко ИВ, и кол. Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование. Пульмонология 2006; №4: 58-67.

5.Авдеева ОЕ, Авдеев СН, Чучалин АГ. Современные представления об облитерирующем бронхиолите. В книге «Хронические обструктивные болезни легких» под ред. Чучалина А.Г. М., ЗАО «БИНОМ», СПб., «Невский Диалект», 1998: 462-478.

6.Овчаренко СИ, Передельская ОА, Морозова НВ, Маколкин ВИ. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы. Пульмонология 2003; №:6: 75-83.

7.Aaron SD, Vandemheen KL, Hebert P, et al. Outpatient oral prednisone after emergency treatment of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2003; 2003; 348: 2618-2625.

8.Aberdein J, Singer M. Clinical review: A systematic review of corticosteroid use in infections. Critical Care 2006, 10: 203 (doi:10.1186/cc3904).

9.Ausejo M, Saenz A, Pham B, et al. Glucocorticosteroids for croup (Cochrane Review) In^ The Cochrane Library. Issue 2 Oxford: Update Software, 2001.

10.Aziz I, Lipworth BJ. A bolus of inhaled budesonide rapidly reverses airway subsensitivity and 2-adrenoreceptor down-regulation after regular inhaled formoterol. Chest 1999; 115: 623628.

11.Baker EH, Janaway CH, Philips BJ, et al. Hyperglycaemia is associated with poor outcomes in patients admitted to hospital with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2006; 61: 284–289.

12.Baker JW, Mellon M, Wald J, et al. A multiple-dosing, placebo-controlled study of budesonide inhalation suspension given once or twice daily for treatment of persistent asthma in young children and infants. Pediatrics 1999; 103: 414-421.

13.Barnes NC. Effects of corticosteroids in acute severe asthma. Thorax 1992; 47: 582-583

14.Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med. 1995; 332: 868-875.

15.Barnes PJ. Molecular mechanisms of glucocorticoid action in asthma. Pulm Pharmacol Ther 1997; 10: 3-19.

16.Barnes PJ, Pedersen S, Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S153.

17.Barry PW, O’Callaghan C. Therapeutic aerosols. Medicine (London) 1995; 23: 270-273.

18.Barry PW, O’Callaghan C. The output of budesonide from nebulizers. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 321-322.

19.Belda J, Margarit G, Martinez C, et al. Anti-inflammatory effects of high-dose inhaled fluticasone versus oral prednisone in asthma exacerbations. Eur Respir J 2007; 30: 1143–1149.

20.Bisgaard H, Nikander K, Munch E. Comparative study of budesonide as a nebulized suspension vs. pressurized metered-dose inhaler in adult asthmatics. Respir Med 1998; 92: 44-49.

21.Boe J, Dennis JH, O’Driscoll BR, et al. European Respiratory Society Guidelines on the use of nebulizers. Eur Respir J 2001; 18: 228–242.

22.Boston Collaborative Drug Surveillance Program. Acute adverse reactions to prednisone in relation to dosage. Clin Pharmacol Ther 1972; 13: 694-702.

23.British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network Guidelines on Asthma. Thorax 2003; 58 (Suppl I): i1-i94.

24.Brogden RN, McTavish D. Budesonide. An updated review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in asthma and rhinitis. Drugs 1992; 44: 375407.

25.Bulpa P, Dive A, Sibille Y. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007; 30: 782-800.

26.Bulpa PA, Dive AM, Garrino M-G, et al. Chronic obstructive pulmonary disease patients with invasive pulmonary aspergillosis: benefits of intensive care? Intensive Care Med 2001; 27: 5967.

27.Carlsen KH, Leegaard J, Lund OD, Skjaervik H. Allergic alveolitis in a 12-year-old boy: treatment with budesonide nebulizing solution. Pediatr Pulmonol 1992; 12: 257-259.

28.Cochrane MG, Bala MV, Downs KE, et al. Inhaled corticosteroids for asthma therapy. Patient compliance, devices, and inhalation technique. Chest 2000; 117: 542-550.

29.Conolly KC, Peake MD, Halpin DMG, et al., on behalf of the Astra Pharmaceuticals Research Group. Challeng-

ing current asthma treatment guidelines. Improved control of asthma symptoms with nebulised budesonide in patients with severe asthma receiving continuous oral steroids. Dis Manage Health Outcomes 2000; 7: 21725.

30.Conway SP, Watson A. Nebulised bronchodilators, corticosteroids, and rhDNase in adult patients with cystic fibrosis. Thorax 1997; 52(Suppl.2): S64S68.

31.Dahlstrom K, Thorsson L, Larsson P, Nikander K. Systemic availability and lung deposition of budesonide via three different nebulizers in adults. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90: 226-32

32.Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999; 354: 456-60.

33.Dennis JH. A review of issues relating to nebulizer standards. J Aerosol Med 1998; 11: 73–79.

34.Dessanges J.F. Nebuliseurs. La Lettre du Pneumologue 1999; ii: I- II.

35.Dhand R. Nebulizers that use a vibrating mesh or plate with multiple apertures to generate aerosol. Respir Care 2002; 47: 1406–1418.

36.Dolan LM, Kesarwala HH, Holroyde JC, Fischer TJ. Short-term, high-dose, systemic steroids in children with asthma: the effect on the hypothalamic–pituitary–adrenal axis. J Allergy Clin Immunol 1987; 80: 81-87.

37.Douglas JC, Rafferty P, Fergusson RJ, et al. Nebulised salbutamol without oxygen in acute severe asthma: how effective and how safe? Thorax 1985; 40: 180183.

38.du Marchie Sarvaas GJ, Merkus PJF, de Jongste JC. A family with extrinsic allergic alveolitis caused by wild city pigeons: a case report. Pediatrics 2000; 105; e62.

39.Ediger D, Coskun F, Kunt Uzaslan E, et al. Clinical effectiveness of nebulised budesonide in the treatment of acute asthma attacks. Tuberkuloz ve Toraks Dergisi 2006; 54: 128-136

40.Gawchik SM. Successful treatment of previously uncontrolled adult asthma with budesonide inhalation suspension: five-year case histories. Ann Pharmacother 2007; 41: 1728-33.

41.Gibson PG, Saltos N, Fakes K. Acute anti-inflammatory effects of inhaled budesonide in asthma. A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 32-36.

42.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseas (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. The 2006 report is available on www.goldcopd.com