Методичка справочник пульмонолога

Интерпретация результатов оценки тяжести больного по шкале CURB-65

13,2

441,5

557,0

Существует упрощенная шкала CRB-56, в которой не учитывается уровень мочевины. Больные, набравшие по шкале CRB-65 1 или 2 балла, должны быть госпитализированы, а больные, имеющие 3-4 балла, должны находиться в отделении интенсивной терапии.

Резистентность S. pneumoniae в РФ (доля условно резистентных/ резистентных) штаммов в %)

Резистентность Н. influenzae (2004 – 2005 гг.) в РФ

Примечания:

ПЧП – пенициллиночувствительные штаммы S. pneumoniae, ПРП – пенициллинорезистентные штаммы S. pneumoniae, MSSA – метициллиночувствительные штаммы S.aureus. MRSA – метициллинорезистентные штаммы S.aureus; «+++» – высокая активность, подтверждённая клиническими данными (АМП может быть препаратом выбора); «++» – хорошая активность, подтверждённая клиническими данными (АМП может быть препаратом альтернативы); «+» – низкая активность АМП; <–> – отсутствие клинически значимой активности (в некоторых случаях при активности in vitro)

1 распространённость нечувствительных к бензилпенициллину пневмококков в РФ составляет 11,2% (из них – 2,1% – штаммы с высоким уровнем резистентности, т.е. МПК >2 мг/л); 2 имипенем несколько более активен в отношении грамположительных кокков;

3 клинически значимой активностью в отношении H.influenzae обладают азитромицин и кларитромицин; 4 линкомицин по активности in vitro уступает клиндамицину в отношении большинства возбудителей;

5активность моксифлоксацина в отношении P.aeruginosa ниже, чем у левофлоксацина, и не имеет клинического значения; левофлоксацин по активности против S. pneumoniae уступает моксифлоксацину и гемифлоксацину

Режим дозирования АМП у взрослых больных ВП

1В первые сутки назначается двойная доза — 0,5 г

2лекарственная форма азитромицина пролонгированного действия

Переход с внутривенного назначения антибиотиков на их прием внутрь возможен. При улучшении через 24 часа после нормализации температуры тела, если:

•нет тахикардии

•нет тахипноэ

•нормальный уровень АД

•нет гипоксии

•уменьшилось число нейтрофилов

•у больного нормальная абсорбция из ЖКТ

не следует переходить на прием АБ внутрь, если пневмония была вызвана: L.pneumoniae, S. aureus, Г(-) бактериями.

Продолжительность антибактериальной терапии

•Неосложненная нетяжелая пневмония — 7 дней

•Тяжелая – 7-10 дней

•Пневмония, вызванная L. pneumoniae, S. aureus, Г(-) бактериями – 21 день

•Более продолжительное лечение также требуется, если эмпирическая терапия

не соответствует выделенному возбудителю и при осложнениях (менингит, эндокардит) – 21 день.

Не является показанием для продолжения терапии:

•Стойкий субфебрилитет (37,0-37,5 °С)

•Остаточные изменения на рентгенограмме (может сохраняться 2 мес.)

•Хрипы сухие (могут сохраняться 3-4 нед.)

•Непродуктивный кашель (до 2-х мес.)

•Ускоренное СОЭ

•Слабость, потливость

Отсутствие ответа на лечение отмечается у 6% до 10% госпитализированных пациентов (до 40% больных с тяжелой пневмонией). Смертность в этом случае достигает 22-25% (по сравнению с 2-3,5% в целом). Основные причины:

•АБ не соответствует возбудителю

•вирусная этиология

•параконкрозная пневмония

•анатомические аномалии

•пневмония, вызванная P. aeruginosa

•реинфекция нозокомиальным штаммом

•в 16%-44% случаев причина неизвестна

•абсцедирование

Основные понятия, связанные с сепсисом

Бактериемия – присутствие жизнеспособных бактерий в крови.

Сепсис – системный ответ организма на инфекцию, характеризующийся четко установленной инфекционной причиной заболевания и двумя или более признакамиССВО.Синдромсистемноговоспалительногоответа(ССВО)любые 2 и больше признаков из 4-х:

•Температура > 38 °С или < 36 °С

•ЧД > 20/мин РаСО2

•ЧСС > 90/мин

•Лейкоциты > 12000 или < 4000, п/я > 10%

Тяжелый сепсис – сепсис с органными нарушениями, гипоперфузией и/или гипотензией

Септический шок: АД сист. < 90 ммHg на фоне агрессивной вазопрессорной и инфузионной терапии более 1 часа

Клиническая фармакология

Фармакокинетика лекарственных средств

Биодоступность (F) – доля препарата (% общей дозы), достигшая системного кровотока. При внутривенном введении весь препарат достигает системного кровотока, о биодоступности говорят лишь тогда, когда препарат назначают каким-либо другим путем (внутрь, ингаляционно и т.д.).

Терапевтический диапазон – диапазон концентрации лекарственного средства в крови: нижняя граница этого диапазона соответствует минимальной концентрации, при которой отмечается лечебный эффект препарата, а верхняя граница соответствует максимальной концентрации лекарственного средства, при которой его применение является безопасным для больного. Например, терапевтический диапазон теофиллина от 10 до 15 мг/л: при концентрации меньше 10 мг/л теофиллин не вызывает бронходилатацию, а в концентрациях выше 15 мг/л лечение может сопровождаться нежелательными эффектами (рвота, нарушения ритма и т.п.).

Максимальная концентрация (Сmах) – максимальная концентрация, возникающая после назначения лекарственного средства. Применение препарата безопасно только тогда, когда величина Сmах находится в пределах терапевтического диапазона данного ЛС.

Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) – величина, пропорциональная общему количеству препарата в системном кровотоке. Измеряется как площадь под кривой на графике «концентрация-время».

Период полувыведения (Т1/2) – период, за который концентрация препарата в плазме крови снижается на 50%. Величина Т 1/2остается постоянной при изменении дозы или режима дозирования (в этих случаях изменяется концентрация препарата, но не скорость его элиминации). У некоторых лекарственных средств при первых назначениях период полувыведения бывает больше или меньше, чем на фоне длительного лечения. Это происходит в тех случаях, когда препарат оказывает влияние на активность микросомальных ферментов печени, ответственных за разрушение лекарственных средств в организме человека. Индукция этих ферментов ускоряет метаболизм и уменьшает величину Т 1/2 , а ингибирование замедляет разрушение препарата и увеличивает Т 1/2. .

Объем распределения (Vd) – это гипотетический объем жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всей введенной дозы ЛС в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови. Таким образом: Vd = D/C0, где D – доза, С0 – начальная концентрация.

Если величина Vd сопоставима с объемом циркулирующей плазмы (3 литра) – препарат находится только в плазме и не проникает в ткани организма. Объем до 12 л свидетельствует, что препарат распределяется в интерстициальной жидкости, а Vd до 42 литров означает, что препарат также проникает в жидкость, находящуюся внутри клеток. Более высокие значения объема распределения свидетельствуют о том, что препарат активно растворяется в липидах и накапливается в структурах клеток. При этом, его концентрация в крови может быть очень низкой, а объем распределения будет достигать нескольких сотен литров, намного превышая реальный объем организма человека. В связи с этим Vd также называют кажущимся объемом распределения.

Общий клиренс (Сl) – объем плазмы или крови, который полностью очищается от препарата за единицу времени. Этот параметр отражает элиминацию препарата из организма и выражается в миллилитрах в минуту или в литрах в час. Выведение лекарственных средств в основном осуществляют почки и печень, поэтому общий клиренс представляет собой главным образом сумму почечного и печеночного клиренса (под печеночным клиренсом подразумевается метаболический клиренс в печени и выведение препарата с желчью). Почечная или печеночная недостаточность могут существенно изменять клиренс препаратов, в этом случае требуется коррекция дозы.

Равновесная концентрация препарата (Css). При повторных назначениях концентрация препарата в крови ступенчато повышается до тех пор, пока не установится равновесие между количеством препарата, поступающего в организм и скоростью его выведения из организма. При этом концентрация препарата в крови и перестает расти, то есть достигает равновесного состояния.

Обычно это происходит через промежуток времени, равный 3-5-ти периодам полувыведения. Правильно оценить эффективность препарата можно только после достижения им постоянной (равновесной) концентрации.

где F – биодоступность,

D – доза, Т 1/2. – период полувыведения, Vd – объем распределения и t-время.

Расчет болюсной и поддерживающей доз

Болюсная доза: D1 = Vd × Css, где Vd – объем распределения, а Css – необходимая концентрация препарата в крови.

Поддерживающая доза: D2 = Cl × Css, где Cl – клиренс препарата, а Css – необходимая концентрация препарата в крови.

Метаболизм лекарственных средств

Большинство лекарственных средств являются субстратами для различных изоферментов семейства печеночных цитохромов CYP-450. Эти ферменты метаболизируют лекарственные средства, превращая их в неактивные и растворимые метаболиты, которые легко выводятся из организма. Активность ферментов CYP-450 может значительного возрастать при применении некоторых лекарственных средств (индукторы микросомального окисления) или снижаться (ингибиторы микросомального окисления). Благодаря этому препараты могут нежелательным образом взаимодействовать друг с другом, повышая или снижая концентрацию друг друга. Такое взаимодействие может приводить к появлению токсических эффектов (повышение концентрации) или снижению активности препаратов. Следует избегать одновременного назначения препаратов, влияющих на метаболизм друг друга или проводить соответствующую коррекцию дозы (например, повышать дозу препарата, если одновременно назначается индуктор метаболизма). В таблицах, помещенных ниже, даны субстраты, ингибиторы и индукторы различных изоферментов CYP-450.

46

Субстраты изоферментов CYP-450

Коррекция дозы лекарственных средств у больных с печеночной недостаточностью

Шаг 1: по справочнику убедиться, что лекарственное средство в основном метаболизируетсявпечени(ключевыесловаинструкции:«выводитсясжелчью»,«печеночныйметаболизм»,«эффектпервогопрохождениячерезпечень»,или«требует коррекции у больных с печеночной недостаточностью»).

Шаг 2: определить степень печеночной недостаточности по шкале Чайлд-Пью.

Шаг 3: коррекция дозы в зависимости от числа баллов.

Коррекция дозы лекарственных средств у больных с почечной недостаточностью

Шаг1: посправочникуубедиться,чтолекарственноесредствопреимущественно (на 75% и больше) выводится почками в неизмененном виде. Для высокотоксичных препаратов (например, аминогликозиды) коррекция дозы должна проводится даже в том случае, если препарат выводится в неизмененном виде на 50%.

Шаг 2: определить клиренс креатинина по формуле Кокрофта–Гаулта (размерность мл/сек):

Мужчины:

Женщины:

Шаг 3: по справочнику определить долю препарата, которая выводится в неизмененном виде почками – fu (выражается не в %, а в долях от 1, например, 0,75 (75%)) и необходимую дозу препарата без учета почечной недостаточности – D.

Шаг 4: вычислить дозу препарата с поправкой на недостаточность почек (D’):

Расчет доз для детей

Способ 1: расчет по возрасту (наименее точный результат):

Ребенку до 1 года назначают 1/24-1/12 дозы взрослого, в 1 год – 1/12, в 2 года – 1/8, в 4 года – 1/6, в 6 лет – 1/4, в 7 лет – 1/3, в 14 лет – 1/2, в 15-16 лет – 3/4 дозы взрослого. Способ 2: расчет по массе тела (для детей от 2-х лет):

где m – масса тела ребенка в кг.

Способ 3: расчет по площади поверхности тела (для детей от 6 мес. до 12 лет): где S – площадь тела ребенка в м2 (см. номограмму).

Определение площади поверхности тела

Номограмма расчета площади поверхности тела (значение площади поверхности тела находится на пересечении прямой, соединяющий рост и массу ребенка).

Расчет доз для детей

Применение лекарственных средств у беременных

Решение о применении лекарственного средства у беременных следует принимать с учетом категорий риска для беременных, которую FDA присваивает всем препаратам, зарегистрированным на территории США (указание на категорию риска, присвоенную препарату, можно найти в современном справочнике или в официально одобренной инструкции по применению препарата на сайте

FDA: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm).

Интерпретация

АВ контролируемых исследованиях на людях не выявлено риска для плода; вероятность повреждения плода маловероятна

ВВ исследованиях на животных не выявлено влияния препаратов на плод, однако изучение этого вопроса не проводилось в контролируемых исследованиях у беременных. Или у животных были выявлены побочные эффекты препаратов, которые не подтверждены в контролируемых исследованиях у женщин в первом триместре и в поздние сроки беременности

СВ исследованиях на животных выявлены побочные реакции у плода (тератогенные и эмбриотоксичные или другие), но не проводилось контролируемых исследований у женщин. Лекарства этой категории могут назначаться только при условии, что потенциальная польза превышает риск для плода

DПолучены доказательства риска для плода в клинических условиях, но в определенных ситуациях их применение допускается. Например, по жизненным показаниям или при тяжелых заболеваниях, при которых не могут быть использованы другие препараты, или же они неэффективны

ХВ исследованиях на животных и людях выявлены аномалии развития плода, доказательства риска для плода базируются на опыте применения у людей. Риск от применения таких препаратов в период беременности превышает пользу. Применение в период беременности, а также в случае возможной беременности, противопоказано

Категории риска при беременности для препаратов, наиболее часто применяемых в пульмонологической практике

* не проникают в грудное молоко

Эпидемиология и доказательная медицина

Доказательная медицина

Предложенная в начале 90-х годов XX в. концепция доказательной медицины (evidence-based medicine, дословно — медицина, основанная на доказательствах) подразумевает добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного [Evidence-BasedMedicineWorkingGroup.JAMA, 1994]. Подобный подход позволяет уменьшить число врачебных ошибок, облегчить процесс принятия решения для практических врачей, администрации лечебных учреждений и юристов, а также снизить расходы на здравоохранение.

Удобным механизмом, который позволяет специалисту оценить качество любого клинического исследования и достоверность полученных данных, стала предложенная в начале 90-х годов рейтинговая система оценки клинических исследований. Для непосредственной оценки исследования используется понятие «уровень доказательности». Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня (обозначается латинскими буквами или цифрами) доказательность выводов снижается,

арезультаты представляются менее достоверными или имеют только ориентировочное значение.

КI уровню в доказательной медицине относят хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые исследования. К этому же уровню доказательности относят данные, полученные в ходе мета-анализа нескольких рандомизированных контролируемых исследований.

Небольшие рандомизированные и контролируемые исследования (если получить статистически корректные результаты не удалось из-за малого числа больных, включенных в исследование) относят ко II уровню доказательности,

аисследования «случай-контроль» или когортные исследования – к II или III уровню. Данные, содержащиеся в отчетах экспертных групп или консенсусах специалистов, относят к III или IV уровням доказательности.

Концепция доказательной медицины применяется при выборе решений в конкретных клинических ситуациях. Современные руководства по клинической практике, предлагая те или иные рекомендации, снабжают их рейтингом доказательности. Существует также международная Кохрейновская инициатива (Библиотека Кохрейна), объединяющая и систематизирующая все накопленные в этой области материалы.

Представление результатов клинических исследований

Если в клиническом исследовании сравниваются результаты применения двух препаратов (А и Б), то конечной точкой для сравнительной оценки эффективности этих препаратов является число обострений хронического заболевания. Такимобразом,способностьпрепаратаснижатьчислообострений(посравнению с числом обострений в группе сравнения) свидетельствует об эффективности этого препарата.

Допустим, в ходе сравнительного клинического исследования в группе больных, получавших препарат А, у 10 больных были обострения заболевания, а у 90 больных не было (таким образом, в этой группе обострения наблюдались у 10% больных). В контрольной группе обострения отмечались существенно чаще: у 20 больных (20%), а у 80 больных обострений не было:

Как оценить эффективность вмешательства (применение препарата А) по сравнению с контролем?

Относительный риск (Relative Risk или Risk Ratio). Данный показатель показывает отношение риска в лечебной группе к риску в контрольной. В нашем примере риск обострения в лечебной группе составляет 10/(10+90), а в контрольной группе – 20/(20+80). Таким образом, относительный риск в нашем примере составит:

Таким образом, каждый больной, получающий препарат А, имеет только 50% шансов на неудачу (обострение) по сравнению с шансами больного из группы контроля.

Обычно вычисляется не просто величина относительного риска, но и 95% доверительный интервал, в нашем примере: RR=0,5 [0,25-0,97]. Размер 95% доверительного интервала указывает, что величина RR составляет в среднем 0,5 (или 50%), однако с вероятностью в 95% снижение риска может составлять только 3% (1,0-0,97) или же может быть существенно выше: 75% (1,0-0,25). Если 95% доверительный интервал включает в себя единицу, различия между группами являются недостоверными, так как, если относительный риск равен единице, группы не отличаются друг от друга.

Снижение относительного риска (Relative Risk Reduction). Снижение относительного риска обозначает степень снижения риска в экспериментальной группе по сравнению с контрольной. В нашем примере снижение относительного риска составляет:

или RRR = 1 – RR = 1 – 0,5 = 0,5

Таким образом, мы можем утверждать, что лечение препаратом А снижает риск на 50% по сравнению с контролем.

Снижение абсолютного риска (Absolute Risk Reduction или Risk Difference).

Снижение абсолютного риска указывает на абсолютные различия в вероятности изучаемого явления между группами. В нашем примере снижение абсолютного риска составляет: ARR= 0.20 – 0.10 = 0.10 или 10% – на столько риск обострения при терапии препаратом А ниже, чем в контрольной группе.

Важно измерять не только относительное снижение риска, но и абсолютное. Допустим, мы анализируем два исследования, в которых отмечалось снижение риска летальных исходов:

NNT (Number Needed to Treat). Этот показатель показывает, сколько больных должны получать изучаемое вмешательство по сравнению с контролем, чтобы дополнительно избежать одного неблагоприятного исхода. В нашем примере:

То есть, если вместо препарата контроля мы назначим у 10-ти больных препарат А мы тем самым избежим одного случая обострения. Чем меньше величина NNT, тем выше эффективность лечения. Этот показатель особенно полезен для практикующих врачей, которые хотели бы знать, насколько вероятные выгоды от новых методов лечения будут целесообразны для их пациентов.

Коэффициент риска и отношение шансов. В тех случаях, когда показатель эффективности зависит от времени (летальность, заболеваемость), вместо относительного риска (RR) применяется отношение риска или коэффициент риска (hazard ratio). То есть вероятность исхода (например смерти) за фиксированный промежуток времени.

В ретроспективных исследованиях применяется не относительный риск, а отношение шансов (Odds ratio). Шансы исхода оцениваются, как отношение числа больных, у которых исход наступил, к числу больных, у которых данного исхода нет, а шансы, как отношение числа больных у которых исход наступил, к общему числу больных.

Чувствительность и специфичность

Понятия чувствительности и специфичности служат для оценки полезности и информативности различных диагностических тестов. Предположим, что мы провели диагностический тест у 1000 больных. В тех случаях, когда тест оказался позитивным у 60 пациентов действительно имело место заболевание, но еще у 100 больных заболевание отсутствовало несмотря на положительные результаты теста:

Опираясь на представленные в таблице результаты мы можем оценить:

•чувствительность теста, то есть долю больных, действительно имевших заболевание, у которых тест положительный. В нашем примере чувствительность составляет 60/100 = 0,6 (60%)

•специфичность теста, то есть долю больных, у которых действительно не было

заболевания и результаты теста оказались отрицательными. Применительно к нашему примеру специфичность составляет 800 / 900 = 0.88 (88%).

При оценке диагностических методов также используются понятия положительной и отрицательной прогностической ценности диагностического теста.

•положительная прогностическая ценность (ППЦ) определяется как доля больных, у которых действительно имеется заболевание при положительном тесте (в нашем примере 60 / 160 = 0.38 (38%)).

•отрицательная прогностическая ценность (ОПЦ) рассчитывается как доля

больных,укоторыхдействительнонетзаболеванияприотрицательномтесте (в нашем примере 800 / 940 = 0,95 (95%)).

Например, увеличение уровня С-реактивного протеина ≥ 20 мг/л является прогностическим признаком пневмонии, при этом ППЦ составляет 24%, а ОПЦ – 94% (Holm et al BJGP 2007). Следовательно, при уровне С-реактивного протеина менее 20 мг/л пневмонию можно исключить с 94% вероятностью (ОПЦ). С другой стороны повышение уровня С-реактивного белка лишь в 24% случаев обусловленопневмонией(ППЦ).Такимобразом,данныйтестпозволяетсвысокойстепенью вероятности исключить пневмонию, но его нельзя использовать в качестве доказательства пневмонии.

Препараты для терапии болезней органов дыхания

Краткая инструкция по применению препарата*

Симбикорт® Турбухалер® (Symbicort Turbuhaler)

Регистрационный номер: П№ 013167/01; ЛСР-002623/07. Торговое название: Симбикорт Турбухалер.

Международное непатентованное название: будесонид + формотерол.

Лекарственная форма: Порошок для ингаляций дозированный.

Состав: Каждая доставленная доза (доза, выходящая из мундштука) содержит в качестве активных веществ (будесонид/формотерол): 80 мкг/4,5 мкг; 160 мкг/4,5 мкг; 320 мкг/9мкг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат.

Показания к применению. Бронхиальнаяастма,вкачествеподдерживающей терапии и для купирования приступов (недостаточно контролируемая приемом ингаляционных ГКС и бета2-адреностимуляторов короткого действия в качестве терапии по требованию, или адекватно контролируемая ингаляционными ГКС и бета2-адреностимуляторами длительного действия).

ХОБЛ (cимптоматическая терапия у пациентов с тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ОФВ <50% от предполагаемого расчетного уровня) и с повторяющимися обострениями в анамнезе, которые имеют выраженные симптомы заболевания, несмотря на терапию бронходилататорами длительного действия).

Противопоказания: Повышенная чувствительность к будесониду, формотеролу или ингалируемой лактозе. Детский возраст до 6-ти лет при применении будесонида/формотерола 80/4,5/мкг и 160/4,5/мкг. Детский возраст до 12-ти лет при применении будесонида/формотерола 320/9 мкг.

С осторожностью: туберкулез легких (активная и неактивная форма); грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, неконтролируемая гипокалиемия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, тяжелая артериальная гипертензия, аневризма любой локализации или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия или сердечная недостаточность тяжелой степени), удлинение интервала QT (прием формотерола может вызывать удлинение QTc – интервала).

Применение во время беременности и кормления грудью. Нет клинических данных об использовании Симбикорта или совместного использования формотерола и будесонида во время беременности. Во время беременности Симбикорт следует использовать только в тех случаях, когда польза от применения препарата превышает потенциальный риск для плода. Следует использовать наименьшую эффективную дозу будесонида, необходимую для поддержания адекватного контроля симптомов бронхиальной астмы. Неизвестно, проникают ли формотерол или будесонид в грудное молоко женщин. Симбикорт может быть назначен кормящим женщинам, только если ожидаемая польза для матери больше, чем любой возможный риск для ребенка.