лекции павловского / Лекции по биоорганической химии (2011 г

образованием комплексного аниона и катиона галогена, выступающего далее в качестве электрофильной частицы:

В качестве галогенирующих средств могут применяться также водные растворы НО-Hal в присутствии сильных кислот. Образование электрофильной частицы в этом случае можно объяснить следующими реакциями:

(ограничимся образованием монозамещенных продуктов). Как известно, анилин обесцечивает бромную воду, образуя в итоге 2,4,6- триброманилин, выделяющийся в виде белого осадка:

Br

Генерирование электрофильной частицы:

41

Образовавшаяся электрофильная частица атакует -электроны бензольного кольца, образуя -комплекс. Из возникшего -комплекса образуются два основных -комплекса, в которых связь углерод-бром возникает в орто- и пара-положениях цикла. На следующем этапе происходит отщепление протона, что приводит к образованию монозамещенных производных анилина. В избытке реагента эти процессы повторяются, приводя к образованию дибром- и трибромпроизводных анилина.

Br

Алкилирование (замещение атома водорода на алкильный радикал) ароматических соединений осуществляется при их взаимодействии с галогеналканами (реакция Фриделя-Крафтса). Взаимодействие первичных алкилгалогенидов, например СН3Cl, с ароматическими соединениями в присутствии кислот Льюиса мало чем отличается по своему механизму от реакций галогенирования. Рассмотрим механизм на примере метилирования нитробензола.

42

Нитрогруппа, как ориентант второго рода, дезактивирует бензольное кольцо в реакциях электрофильного замещения и направляет входящую группу в одно из мета-положений. В общем виде уравнение реакции имеет вид:

Генерирование электрофильной частицы происходит в результате взаимодействия галогеналкана с кислотой Льюиса:

Образующийся метильный катион атакует -электроны бензольного кольца, что приводит к образованию -комплекса. Образовавшийся -комплекс далее медленно превращается в - комплекс (карбкатион), в котором связь между метильным катионом и атомом углерода цикла возникает главным образом в положениях 3 или 5 (т.е. в мета-положениях, в которых из-за электронных эффектов нитрогруппы возникают частичные отрицательные заряды). Завершающей стадией является отщепление протона от -комплекса и восстановление сопряженной системы.

43

В качестве алкилирующих агентов при алкилировании бензола вместо алкилгалогенидов могут использоваться также алкены или спирты. Для образования электрофильной частицы – карбкатиона - необходимо наличие кислоты. Механизм реакции в этом случае будет отличаться лишь на стадии генерирования электрофильной частицы. Рассмотрим это на примере алкилирования бензола пропиленом и пропанолом-2:

Генерирование электрофильной частицы:

В случае использования в качестве реагента пропилена образование карбкатиона происходит в результате присоединения протона (по правилу Марковникова). При использовании в качестве реагента пропанола-2 образование карбкатиона происходит в результате отщепления молекулы воды от протонированного спирта.

Образовавшийся изопропильный катион атакует -электроны бензольного кольца, что приводит к возникновению -комплекса, который далее превращается в -комплекс с нарушенной ароматичностью. Последующее отщепление протона ведет к регенерации ароматической системы:

44

Реакции ацилирования (замещения катиона Н на ацильную группу R-C =O) происходят аналогичным образом. Рассмотрим на примере реакции ацилирования метокисибензола, уравнение которой можно представить следующим образом:

Как и в предыдущих случаях, электрофильная частица генерируется в результате взаимодействия хлорангидрида уксусной кислоты с кислотой Льюиса:

Образующийся катион ацилия сначала образует -комплекс, из которого возникают главным образом два -комплекса, в которых формирование -связи между циклом и электрофильной частицей происходит преимущественно в орто- и пара-положениях, так как в этих положениях возникают частичные отрицательные заряды из-за электронного влияния метоксигруппы.

45

OC CH3

Ароматические гетероциклы также вступают в реакции электрофильного замещения. При этом пятичленные гетероциклы – пиррол, фуран и тиофен – легче вступают в реакции SE, так как являются-избыточными системами. Однако при проведении реакций с этими соединениями необходимо учитывать их ацидофобность. Нестабильность этих соединений в кислой среде объясняется нарушением ароматичности в результате присоединения протона.

При проведении реакций электрофильная частица замещает протон в -положении; если оба -положения заняты, то замещение протекает по -положению. В остальном механизм реакций электрофильного замещения аналогичен рассмотренным выше случаям. В качестве примера приведем бромирование пиррола:

46

Механизм реакции с участием ароматических гетероциклов включает все рассмотренные выше стадии – генерирование электрофильной частицы, образование -комплекса, превращение его в-комплекс (карбкатион), отщепление протона, приводящее к образованию ароматического продукта.

При проведении реакций электрофильного замещения с участием-дефицитных ароматических систем, таких как пиридин и пиримидин, нужно учитывать их изначально более низкую реакционную способность (дефицит -электронной плотности затрудняет образование -комплекса и его превращение в -комплекс), которая еще сильнее снижается при проведении реакций в кислой среде. Хотя в кислой среде ароматичность этих соединений не нарушается, протонирование атома азота приводит к усилению дефицита -электронной плотности в цикле.

H

Пиридин способен алкилироваться, сульфироваться, нитроваться, ацилироваться и галогенироваться. Однако в большинстве случаев с электрофильной частицей образует связь более нуклеофильный атом азота, а не атомы углерода пиридина.

47

N-метилпиридиний хлорид

В случае протекания реакции в пиридиновом цикле замещение идет по одному из -положений, в которых возникают частичные отрицательные заряды.

48

ЛЕКЦИЯ № 4

Кислотно-основные свойства органических соединений, ионизация. Роль ионизации в проявлении биологической активности

Согласно теории электролитической диссоциации Аррениуса (1887 г.), кислотами являются вещества, диссоциирующие в водных растворах с образованием в качестве катионов только катионов водорода Н+, основаниями – вещества, при диссоциации которых в качестве анионов образуются только гидроксид-анионы ОН-. Эти определения справедливы для тех реакций, которые идут в водных растворах. В то же время было известно большое число реакций, приводящих к образованию солей, но реагирующие вещества не являлись кислотами и основаниями согласно теории Аррениуса. В 1923 г. были предложены две теории кислот и оснований: протолитическая теория Бренстеда и Лоури, а также электронная теория Льюиса.

Согласно протолитической теории, кислоты – это ионы или молекулы, способные отдавать катион водорода, т.е. вещества, являющиеся донорами протона. Основания – это молекулы или ионы, способные присоединять катион водорода, т. е. вещества, являющиеся акцепторами протона или донорами пары электронов, необходимой для присоединения протона. По этой теории кислота и основание составляют сопряженную пару и связаны уравнением: кислота ↔ основание + Н+.

В протолитической теории понятия кислот и оснований относятся лишь к функции, которую выполняет вещество в данной реакции. Одно и

49

то же вещество, в зависимости от реакционного партнера, может выполнять функцию как кислоты, так и основания:

Обычно кислотность определяется по отношению к воде как основанию. Количественная оценка кислотности (силы кислоты) проводится сравнением констант равновесия реакций по переносу протона от кислоты к основанию.

Концентрация воды практически не изменяется, поэтому, умножив правую и левую части этого равенства на [Н2О], получим следующее выражение:

Ка – константа кислотности, чем больше значение константы кислотности, тем кислота сильнее. На практике для удобства часто используют не константу кислотности, а отрицательный десятичный логарифм константы кислотности, называемый показателем кислотности рКа = – lg Ка. Для уксусной кислоты константа кислотности Ка =1,75 ·10-5, а показатель кислотности рКа = 4,75. Чем меньше значение рКа, тем

50