СТУДЕНТАМ - копия / Вирусн.гепатиты / _методичка ВГВ

5. Противовирусные препараты 5.1. Общие вопросы противовирусной терапии

Целью противовирусной терапии (ПВТ) ГВ является стойкое подавление вирусной нагрузки убольных ХГВ для профилактики прогрессирования заболевания до стадии ЦП, а также развития ГЦК.

Учитывая отсутствие воздействия ПВТ на cccДНК ВГВ, элиминация вируса не достигается. В настоящее время хорошо известны «возможности» по вирусологическому ответу у имеющихся на рынке противовирусных препаратов как при наличии, так и при отсутствии НВеAg, что позволяет прогнозировать успех ПВТ. Для лечения ХГВ используются препараты интерферона-α (ИНФ-α) и нуклеозидные/нуклеотидные аналоги

(табл.5.1).

Препараты ИФН- α с иммуномодулирующим и противовирусным действием:

-стандартный ИФНα2

-пегИФНα2a и пегИФНα2b

Нуклеозидные/нуклеотидные аналоги (НА) - препараты с противовирусным действием:

- нуклеозидные аналоги: ламивудин, телбивудин, энтекавир, эмтрицитабин; - ациклические фосфонаты нуклеозидов (нуклеотиды): адефовир, тенофовир.

Таблица5.1 – Лицензированные и на стадии клинических испытаний препараты для лечения ХГВ

(www.hivandhepatitis.com)

У каждой группы противовирусных препаратов есть достоинства и недостатки (табл.5.3). Пег-ИФН-α наиболее эффективны у пациентов с уровнем АлАТ в 2–3 раза выше нормы, выраженным воспалением по данным морфологического исследования печени и уровнем виремии менее 2×106 МЕ/мл. На результаты лечения влияет генотип вируса (наибольшая эффективность – при генотипах А и В, наименьшая – при генотипе D). Преимуществом ИФН-терапии является полное отсутствие генотипической резистентности к ней, недостатками

– широкий спектр противопоказаний к лечению (в том числе декомпенсированный ЦП) и наличие ряда побочных эффектов.

Отличительными особенностями современных НА (энтекавира и телбивудина) являются высокая частота достижения неопределяемого уровня ДНК ВГВ в крови через 48 недель терапии (быстрое подавление репликации ВГВ) – в 60–67% случаев при HBeAg-позитивном ХГВ и в 74–78% при HBeAg-негативном ХГВ, возможность применения этих препаратов у больных ЦП (в том числе декомпенсированным). К недостаткам можно отнести неопределенную к настоящему времени длительность лечения HBeAg -негативного ХГВ, возможность развития генотипической резистентности и необходимость перехода на другие препараты (при этом риск развития резистентности выше по сравнению с риском у больных, ранее не получавших лечение нуклеози(ти)дными аналогами, например при переходе с терапии ламивудином на энтекавир или добавления к лечению еще одного препарата (комбинированная терапия препаратами из группы нуклеозидных и группы нуклеотидных аналогов – тенофовир и ламивудин, тенофовир и энтекавир, тенофовир и телбивудин) (табл.5.3).

Таблица5.3 – Преимущества и недостатки ИФНтерапии и НА в лечении ХГВ

-эффективны у больных, не ответивших на лечение пегИФН;

-могут быть использованы у больных с декомпенсацией печени и при иммуносупрессии

Проблема резистентности при противовирусной терапии ХГВ

Существенным недостатком НА является выработка резистентности. Резистентность к HBV40 можно классифицировать как генотипическую резистентность: выявление мутаций генома HBV в ходе ПВТ; фенотипическую: реактивация вируса (повторное повышение уровня HBV DNA в сыворотке >log от наименьшего достигнутого в ходе лечения) и клиническую: повторное повышение активности АЛТ и ухудшение гистологической картины, (NIH Meeting; Bethesda, MD; April 2006). Разделяют первичную резистентность – инфицирование вирусом, уже имеющим мутации по отношению к НА, и вторичную, формирующуюся на фоне лечения НА.

В настоящее время описано значительное число мутаций устойчивости к НА (рис.5.1)

Ламивудин способствует выработке штаммов, резистентных к вирусу– YMDD, при этом к году терапии они выявляются у14-32% пациентов, к 5 годам – у60-70%.

Факторы, повышающие риск развития резистентности: высокий уровень ДНК ВГВ до терапии; уровень ДНК ВГВ – 200 МЕ/мл (1000 копий/мл) через 6 мес. терапии; длительная терапия

Адефовир – нет резистентности к году, 29%к 5 годам Энтекавир – 3% к 2 годам, 29%к 5 годам Тенофовир – 3% к 2 годам, 29% к 5 годам

Рис. 5.1 Участки генов ВГВ и мутации устойчивости к НА (Zoulim F. Antiviral Res 2004 Oct;64(1):1-15.)

Среди препаратов НА существует перекрестная резистентность, вследствие общих мутаций (табл.5.4).

Таблица5.4. - Мутации ВГВ, ассоциирующиеся с резистентностью к некоторым анти-ВГВ агентам [41]

1 - мутации гена полимеразы (замены нуклеотидов) в позициях 184, 202 и 250 ассоциированы с резистентностью к ETV только в тех случаях, когда есть замены нуклеотидов в позициях 180 и 204; при наличии изолированных мутациях в кодонах 180 и 204 чувствительность к ETV сохранена (хотя и несколько снижена)

2 - эти мутации до сих пор не случались in vivo

Возникновение резистентности следует подозревать в случаях:

-повышения активности АлАТ на фоне ПВТ выше значений, достигнутых в процессе лечения;

-субоптимального ответа на лечение (обнаружение ДНК вируса методом ПЦР в реальном времени на 24-й неделе терапии ламивудином или телбивудином или на 48-й неделе лечения энтекавиром или тенофовиром);

-увеличения ВН в процессе терапии на 1 log10 МЕ/мл по сравнению с предыдущим минимальным значением, подтвержденного как минимум двумя определениями.

Если у пациента диагностирована резистентность к НА, то дальнейшая тактика лечения определяется коллегиально в условиях специализированного гепатологического центра, куда необходимо направить больного не прерывая текущую терапию.

НА различаются по скорости выработки резистентности, количеству мутаций, достаточных для выработки резистентности и противовирусной активности – генетическомубарьеру(табл. 5.5.).

Таблица5.5. – Сравнительная характеристика препаратов для противовирусной терапии ХГВ, одобренных FDA

5.2.Противовирусная терапия ОГВ

Больным с легкой, среднетяжелой и тяжелой формах ОГВ противовирусная терапия (ПВТ), как правило, не

показана, в связи с высокой частотой элиминации вируса. При ФГ рекомендуются аналоги нуклеозидов: ламивудин (100 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно, у детей – 3мг/кг/сутки, не более 100 мг в сутки), энтекавир (0,5 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно), телбивудин (600 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно). Лечение проводится одним из указанных препаратов в стандартной суточной дозе и должно быть продолжено до исчезновения из крови HBsAg или независимо от этого показателя у пациентов, которым выполняется трансплантация печени, так как редукция уровня ДНК ВГВ уменьшает риск инфицирования трансплантата.

Применение интерферона при фульминантном течении ОГВ противопоказано.

Синдромальная терапия ОГВ. Лечение ОГВ зависит от формы тяжести, нозологической формы и холестатического компонента.

Базисная терапия – под которой понимают комплекс мероприятий, не связанных с применением медикаментов – ограничение физической нагрузки и питание в пределах 5 стола.

Неспецифическая лекарственная терапия: средства метаболической терапии; средства дезинтоксикационной терапии;

Дезинтоксикационная инфузионная терапия, которая в основном представлена кристаллоидами: 5% раствор глюкозы (у детей используется 10% раствор с добавлением калия), полиионными растворы (Рингерлактат, квартасоль и т.д.). Препараты янтарной кислоты: реамберин [Реамберин – препарат на основе янтарной кислоты, которая является универсальным промежуточным метаболитом и продуктом реакций цикла Кребса. Гепатотропное действие янтарной кислоты обусловлено повышением содержания НАДН+/НАД, стимуляцией синтеза мочевины и энергетического обмена в гепатоцитах. Описано антигипоксическое и антиоксидантное действие янтарной кислоты. 400,0 мл 1,5% раствора реамберина в сутки от 5 до 10 введений. Суточная доза реамберина для детей составляет 10 мл/кг/сут

Холестатические формы ГВ – включают использование урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) – урсофальк, урсосан и др. Лечебное действие УДХК при вирусных гепатитах: гепатопротективное, иммуномодулирующее, антихолестатическое. Суточная доза составляет 10-15 мг/кг веса, при неонатальном холестазе – до 30 мг/кг. Необходимо купирование кожного зуда и лечение сопутствующих инфекций желчевыводящих путей.

5.3. Противовирусная терапия ХГВ

Показания для проведения противовирусной терапии ХГВ. В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению печени 2009 г. (EASL Clinical Practice Guidelines 2009) и Протоколом диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С Росздрава, 2011, показания к лечению базируются на комбинации трех показателей, определяющих прогрессирование заболевания:

–уровень вирусной нагрузки;

–сывороточная активность АлАТ;

–гистологически (морфологически) установленные степень активности и стадия гепатита.

Пациентурекомендуется противовирусная терапия при наличии следующих условий:

-уровень ДНК ВГВ в крови более 10 000 копий/мл (2000 ME/мл);

-и/или активность АлАТ выше верхней границы нормы;

-по результатам пункционной биопсии печени (шкала METAVIR) диагностирована высокая активность гепатита и/или значительно выраженный фиброз A2 или F2 (METAVIR A2 = Knodell ≥6 баллов и Ishak ≥7

баллов; METAVIR F2 = Knodell и Ishak 3 балла).

При отсутствии данных о гистологических результатах биопсии печени и уровне ДНК ВГВ назначение противовирусного лечения нецелесообразно.

Лечение HBeAg-позитивного ХГВ

Основной целью терапии при HBeAg-позитивном ХГВ являются достижение сероконверсии по HBeAg, неопределяемого современными методами уровня ДНК ВГВ в крови и нормализация показателей АлАТ. Лечение HBeAg-позитивного ХГВ возможно препаратами стандартного и пегИНФ и НА.

Лечение препаратами ИФН хронического и затяжного ГВ проводится по следующим схемам: ИНФ-альфа 5- 6 млн МЕ подкожно или внутримышечно 5 раз в неделю ИНФ-альфа 9-10 млн МЕ подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю

Детская разовая доза (1-е 2 г. жизни) составляет 6 млн. МЕ/м2 или 0,1 млн. МЕ/кг (но не больше максимальной дозы 5 млн. ME) подкожно или внутримышечно три - пять раз в неделю в течение 6 месяцев.

ПегИФНα 2a 180 мкг 1 раз в неделю, независимо от массы ПегИФНα 2в 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю

Пег-ИФН используется в течение 48 нед в стандартных дозах 1 раз в неделю. При применении пегИНФ устойчивого ответа удается достичь у 25–30% пациентов. При отсутствии ответа на терапию или в случае рецидива после ее окончания возможно длительное лечение НА, предпочтительно препаратом с высоким генетическим барьером к резистентности – энтекавиром, так как при HBeAg-позитивном гепатите, как правило, уровень виремии очень высок.

5.4.Характеристика НА

Ламивудин (эпивир, 3ТС, зеффикс) – аналог дидеоксинуклеозида.

Рекомендуемая доза для взрослых и подростков в возрасте 12-16 лет, массой равной или более 50 кг составляет 100 мг 1 раз в сутки внутрь, при массе тела менее 50 кг, суточная доза составляет 3 мг/кг массы тела (не более 100 мг 1 раз в сутки). При нарушении функции почек рекомендуется уменьшение дозы ламивудина в соответствии с клиренсом креатинина.

Противопоказанием к использованию является только гиперчувствительность к препарату. К побочным эффектам ламивудина относят гастроинтестинальную дисфункцию. У отдельных больных возможны периферическая нейропатия, артралгии, миалгии, кожная сыпь, нейтропения и анемия. В целом является хорошо переносимым препаратом, рекомендован для применения у детей. Основной недостаток ламивудина – выработка YMDD мутантов на фоне лечения. Вероятность развития генотипической резистентности к препарату (24 и 39% через 1 и 2 года соответственно).

Энтекавир (Бараклюд®). Препарат назначают в дозе 0,5 мг ежедневно per os пациентам, ранее не получавшим аналоги нуклеозидов. При развившейся резистентности или рефрактерности к ламивудину или телбивудину лечение проводят в дозе 1,0 мг ежедневно. Энтекавир характеризуется хорошим профилем безопасности, эффективно и быстро подавляет репликацию ВГВ в течение 48 недель лечения (67 и 90% эффективности при НВeAg-позитивном и НВeAg-негативном ХГВ). Частота достижения нормализации АлАТ составляет соответственно 68 и 78%. Гистологический ответ при обоих вариантах ВГВ регистрируют у 70–72%

пациентов уже через 48 недель лечения. Частота сероконверсии НВe/анти-НВe через год терапии – 21%, но повышается до 31% при продолжении лечения до 2 лет. Существенным преимуществом энтекавира служит низкая вероятность развития резистентности к лечению (1,2% через 6 лет терапии). Однако у пациентов, которым энтекавир назначен вследствие уже развившейся резистентности к ламивудину или телбивудину, риск развития генотипической резистентности к энтекавиру повышается до 6 и 15% через 1 и 2 года терапии соответственно.

Телбивудин (Себиво®). Лечение проводят в дозе 600 мг ежедневно per os. Препарат характеризуется хорошим профилем безопасности, эффективно подавляет репликацию HBV в течение 48 нед лечения (60 и 88% эффективности при НВeAg-позитивном и НВeAg-негативном ХГВ соответственно и более чем 70% эффективности формирования биохимической ремиссии при той и другой форме гепатита). Гистологический ответ регистрируют у 65–67% пациентов при НВeAg-позитивном и НВeAg-негативном ХГВ. Частота сероконверсии НВe/анти-НВe через год терапии – 23%, но повышается до 29,6% при продолжении лечения до 2 лет. Риск развития резистентности к телбивудину существенно меньше, чем к ламивудину, но выше, чем при лечении энтекавиром (4 и 17% через 1 и 2 года терапии соответственно).

Тенофовир. Лечение проводят в дозе 300 мг ежедневно per os. Данные об эффективности и безопасности длительного применения препарата накапливаются.

Длительность применения НА при хроническом HBeAg-позитивном ГВ определяется HBe-статусом пациента на фоне терапии. В том случае если удалось достичь сероконверсии, после ее наступления рекомендуется продолжить лечение (консолидирующая терапия) в течение 24–48 нед (48 нед предпочтительнее) и затем, если сохраняется неопределяемый уровень виремии, возможна отмена ПВТ.

Если сероконверсии не удается достичь, но сохраняется неопределяемый уровень виремии, лечение рекомендуется продолжать неопределенно долго, так как отмена препарата может привести к вирусологическомуи биохимическомуобострению.

Адефовир - adefovir dipivoxil – пролекарство, обладает высокой биодоступностью, быстро превращается в адефовир. Лечение проводят в дозе 10 мг ежедневно per os. Выделяется почками в неизмененном виде. Наиболее значимые побочные эффекты – стетоз. Лактат-ацидоз, нефротоксичность. Разрешен к использованию у детей старше 12 лет. По данным Jonas M, Kelly еt al, Hepatology 2008; 47:1863-1867, препарат с успехом использован у детей старше 6 лет.

5.5.Лечение HBeAg-негативного ХГВ

Основной целью терапии при HBeAg-негативном ХГВ являются клиренс ДНК ВГВ и нормализация

активности АлАТ. Лечение возможно препаратами стандартного, пег-ИФН и НА.

Пег-ИФН и стандартный ИНФ применяются в течение 48 нед. Кратность применения и дозы аналогичны таковым при HBeAg-позитивном ХГВ. При отсутствии ответа на терапию или в случае рецидива после ее окончания возможно длительное лечение НА - энтекавир, телбивудин или ламивудин (предпочтительно препаратом с высоким генетическим барьером к резистентности – энтекавиром).

Длительность лечения ими при HBeAg-негативном ХГВ в настоящее время не определена и возможны различные подходы:

–до наступления клиренса HBsAg (частота его составляет в среднем 2–5% в течение2–4 лет лечения);

–пожизненная терапия (недостатки: высокая стоимость, неизвестны безопасность, риск развития лекарственной резистентности);

–на протяжении 2–3 лет после наступления авиремии (при этом сохраняется риск рецидива заболевания, частота которого пока не установлена).

5.6.Противопоказания для проведения противовирусной терапии ХГВ Противопоказания к лечению ИНФ:

Противопоказания к противовирусной терапии ИНФ обусловлены побочными действиями данного

препарата и в основном сводятся к состояниям, при которых нельзя осуществлять интерферонотерапию.

Противопоказания к лечению НА:

-повышенная чувствительность к конкретномуНА или любомудругому компонентупрепарата

-возраст до 18 лет

-беременность и лактация

НА следует с осторожностью применять в случаях нарушения функции почек, пациентам после трансплантации печени, лицам пожилого возраста при соблюдении дозовых рекомендаций. У пациентов с нарушениями функции почек при клиренсе креатинина более 50 мл/мин коррекция дозы не требуется, при его величине менее 50 мл/мин необходима коррекция интервала между приемами препарата. С осторожностью следует назначать ламивудин больным с почечной недостаточностью, панкреатитом (в том числе в анамнезе), периферической нейропатией (в том числе в анамнезе). При нарушениях функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести концентрации ламивудина в сыворотке возрастают из-за снижения его почечного клиренса. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата рекомендуется снижать. Если требуется доза менее 100 мг/сут, следует применять ламивудин в форме раствора для приема внутрь.

5.7.Критерии эффективности лечения ХГВ (табл. 5.6)

Лечение считается эффективным, если достигаются:

-устойчивая нормализация уровня АлАТ;

-стойкое подавление репликации ДНК ВГВ (снижение концентрации до неопределяемых значений к 24-й неделе лечения и далее в течение всего периода терапии);

-устойчивая сероконверсия по HBeAg для изначально HBeAg-позитивных пациентов.

Наилучшим результатом лечения является исчезновение HBsAg с последующей сероконверсией HBsAg/анти-HBs, что регистрируется крайне редко.

Таблица5.6 - Определение ответа на анти-ВГВ терапию [61]

5.8. Мониторинг лабораторных показателей на фоне терапии ХГВ (табл.5.7., 5.8.)

Лечение интерфероном. У пациентов, получающих терапию ИНФ (как пегилированным, так и стандартным), необходимо ежемесячно контролировать показатели общего клинического анализа крови и активность АсАТ и АлАТ. Исследование крови на гормоны щитовидной железы следует выполнять до начала лечения и контролировать на 12, 24, 36 и 48-й неделях терапии. Уровень сывороточной ДНК ВГВ должен быть исследован на 24-й неделе для оценки первичного ответа. Если к этому времени не зарегистрировано снижение уровня ДНК ВГА на 1 log10 и более, то лечение ИНФ считается неэффективным и отменяется. У HBeAgпозитивных пациентов HBeAg и анти-HBe должны быть исследованы на 24, 48-й неделе лечения и через 24 нед после его отмены. Сероконверсия по HBeAg в сочетании со снижением уровня ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл (104 копий/мл) расценивается как достижение эффекта терапии. Неопределяемый уровень ДНК ВГВ в период наблюдения после отмены лечения считается оптимальным ответом на него и ассоциируется с 7–10% вероятностью исчезновения HBsAg. Наличие HBsAg в крови должно контролироваться с интервалом в 6 мес после сероконверсии по HBeAg, если тест на ДНК ВГВ негативен.

У HBeAg-негативных пациентов мониторинг эффективности терапии аналогичен. Снижение уровня ДНК ВГВ < 2000 МЕ/мл (10 000 копий/мл), как правило, ассоциируется с ремиссией заболевания. Неопределяемый уровень ДНК ВГВ в период наблюдения после отмены терапии считается оптимальным ответом на лечение и ассоциируется с вероятностью исчезновения HBsAg. Наличие HBsAg в крови должно контролироваться с интервалом в 6 мес, если тест на ДНК ВГВ негативен.

Все пациенты, получающие лечение ИНФ, должны быть обследованы на наличие известных побочных эффектов интерферонотерапии (цитопения, нарушение функции щитовидной железы, развитие депрессии, потеря массы тела, аллопеция и т. д.). В случае развития выраженных побочных проявлений решение об отмене лечения рассматривается индивидуально для каждого больного и принимается коллегиально с учетом заключений узких специалистов – дерматолога, эндокринолога, терапевта и др.

Длительное лечение НА. Уровень сывороточной ДНК ВГВ должен быть исследован на 24-й неделе терапии для оценки первичного ответа. Если к этому времени ДНК ВГВ не определяется, то применение энтекавира допускается при условии продолжения лечения до 48 нед, если уровень ДНК ВГВ снизился до 4 log10 (104 копий/мл). Если лечение проводится ламивудином или телбивудином, то при наличии определяемого уровня ДНК ВГВ (положительный качественный анализ на ДНК ВГВ в крови), ситуация расценивается как высокий риск развития резистентности к лечению и в случае, когда вирусная нагрузка не превышает 20 000 МЕ/мл (105 копий/мл), возможна замена на энтекавир. Если на 24-й неделе лечения телбивудином ДНК ВГВ не определяется, риск резистентности расценивается как минимальный и терапия может быть продолжена.

Таблица5.7. Мониторинг эффективности и безопасности терапии препаратами интерферона

5.9.Лечение ХГВ у больных с микст-инфекцией ВГВ/ВГС

Стратегия и тактика терапии при микст-инфекции ВГВ/ВГС окончательно не разработана.

Учитывая, что пег-ИФН эффективен и зарегистрирован для лечения как ХГВ, так и ХГС, он

рассматривается в качестве препарата первой линии у больных с микст-инфекцией. Тактика терапии определяется спектром выявляемых маркёров ВГВ- и ВГС-инфекции при наличии хронического гепатита смешанной этиологии. У больных с преимущественной репликацией ВГС (РНК ВГС+, ДНК ВГВ–) или доказанной репликацией и ВГС, и ВГВ (РНК ВГС+, ДНК ВГВ+) рекомендуется лечение по программе ХГС (пег-ИФН + рибавирин в течение 48 нед). В ряде случаев после стойкой элиминации ВГС и прекращения терапии у первой категории больных может наблюдаться реактивация ВГВ-инфекции (вследствие устранения ингибирующего действия ВГС); данная ситуация может потребовать назначения пациенту НА. При выявлении репликативной активности только ВГВ (ДНК ВГВ+, РНК ВГС–) рекомендуется монотерапия пег-ИФН в течение 48 нед.

5.10. Лечение больных ХГВ,получающих иммуносупрессивную терапию

Пациенты с ХГВ, получающие иммуносупреcсивную терапию, являются тем контингентом больных, у которых отношение к традиционным рекомендациям по лечению ХГВ может и должно быть существенно пересмотрено. Ведение таких пациентов должно осуществляться врачами нескольких специальностей. Это вызвано чрезвычайно широким кругом конкретных клинических ситуаций, поскольку маркёры ХГВ могут определяться у больных ревматологических, онкогематологических клиник, стационаров, осуществляющих трансплантацию солидных органов. Данный контингент пациентов, как правило, в течение длительного времени получает иммуносупрессивную терапию, жизненно необходимую либо для достижения ремиссии заболевания, либо просто по жизненным показаниям для продления предстоящей жизни. Чрезвычайно важны вид и продолжительность предполагаемого иммуносупрессивного лечения. Очевидно, что длительные курсы иммуносупресcивной терапии и вид лечения, осуществляемого комбинацией иммуносупрессивных агентов, – два независимых предиктора высокого риска активации хронической ВГВ-инфекции. Проведенные многоцентровые международные исследования демонстрируют значительный процент реактивации ХГВ у пациентов практически с любым иммунологическим профилем его маркёров – от «простого» носительства HBsAg до изолированного выявления в сыворотке анти-HBcore. Показано, что у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями риск реактивации ВГВ-инфекции в процессе лечения иммуносупрессантами приближается к 80%, значительно ухудшая дальнейшее развитие клинической ситуации с усугублением гепатотоксичности на фоне продолжающейся курсовой иммуносупрессивной терапии. В связи с этими предпосылками профилактика реактивации ХГВ приобретает очень важное значение. Известно, что у 5 из 7 реципиентов с трансплантированными солидными органами от доноров, в сыворотке крови которых изолированно определяется лишь анти-HBcore, развивается ОГВ на фоне проводимой терапии иммуносупрессантами. Таким образом, пациенты с «носительством» HBsAg, изолированным определением анти-HBcore и тем более пациенты с маркёрами хронического гепатита, которым независимо от степени виремии предстоит иммуносупрессивное лечение, должны рассматриваться как кандидаты для противовирусной терапии с целью предупреждения реактивации ХГВ и минимизации потенциальной гепатотоксичности самой иммуносупрессивной терапии.

Отдельный вопрос противовирусного лечения ХГВ – назначение ИНФ, как «коротких», так и пегилированных. В обсуждаемой популяции лиц их применение становится весьма проблематичным: наличие фонового соматического заболевания, по поводу которого планируется иммуносупрессивное лечение, является если не абсолютным противопоказанием, то по меньшей мере существенно ограничивает показания к такой

терапии. Невозможно, например, использование ИНФ у пациентов с активной формой болезни Крона, язвенного колита, ревматоидного артрита. Однако существуют ситуации, когда ИНФ (как правило, стандартный) непосредственно входит в состав иммуносупрессивной терапии (меланома, гипернефроидный рак почки, некоторые варианты миелопролиферативных заболеваний). В этих случаях целесообразно с момента ее начала мониторировать вирусную нагрузку и данные биохимических тестов и, если наблюдаются усугубление цитолитического синдрома и усиление активности гепатита по результатам биопсии, что связано по мнению исследователей с реактивацией ВГВ, то следует рассмотреть присоединение к терапии НА. При этом подчеркивается, что применение НА, назначаемых на фоне использования ИНФ, ассоциировано с меньшим риском развития специфических мутаций вируса.

5.11. Применение аналогов нуклеоз(т)идов у беременных

Назначение ПВТ беременным или продолжение лечения на фоне наступившей беременности должно приниматься с учетом стадии заболевания печени. Рекомендуется отложить терапию на время вынашивания беременности и грудного вскармливания, поскольку считается, что беременные женщины молодого возраста с ХГВ имеют признаки незначительного повреждения печени. Ламивудин, энтекавир и адефовир относятся по классификации FDA к «категории С» и при оценке возможности применении этих препаратов у беременных необходимо следовать стандартным рекомендациям по учету соотношения польза/риск ПВТ. Телбивудин и тенофовир относятся к лекарственным препаратам «категории В» и могут использоваться в качестве препаратов выбора терапии беременных, а также для предупреждения инфицирования плода.

Терапия ламивудином HBsAgпозитивных беременных с высокой ВН в третьем триместре способствует снижению риска пре- и интранатального инфицирования плода при условии проведения постнатальной пассивной (HBIg) и активной (вакцинация) иммунопрофилактики новорожденного (12% случаев инфицирования против 28% в контрольной группе). Однако, по данным одного исследования, терапия телбивудином в те же сроки беременности предотвращает инфицирование новорожденных на 100% (в контрольной группе процент инфицирования составил 13,3%).

5.12.Противовирусная терапия ГВ в трансплантологии

Вбольшинстве трансплантационных центров активная инфекция при ЦП ВГВ-этиологии является противопоказанием для выполнения хирургического вмешательства ввиду высокого риска ее возврата с быстрым развитием цирроза печеночного трансплантата и его потери. В то же время при фульминантной печеночной недостаточности и при сочетании цирроза и гепатоцеллюлярного рака репликация вируса не является противопоказанием для пересадки печени.

Всоответствии с международными рекомендациями 2000 г. высокой вирусной нагрузкой является

уровень репликации ДНК ВГВ >20 000 МЕ/мл (>105 копий/мл). Без проведения профилактики инфицирования печеночного трансплантата ВГВ реинфекция пересаженного материала развивается в 80% случаев после операции, что на фоне иммуносупрессии сопровождается высокой частотой потери трансплантата, особенно при HBeAg-положительном гепатите.

Дотрансплантационное ведение пациентов с ЦП ВГВ-этиологии. Все пациенты с ЦП ВГВ-этиологии в дотрансплантационном периоде должны получать ПВТ аналогами нуклеози(ти)дов, целью которой является прекращение репликации вируса (или как минимум снижение до <105 копий/мл). Это позволяет в дальнейшем (в интра- и послеоперационном периодах) с успехом применить стратегию профилактики инфицирования пересаженной печени ВГВ и увеличить срок выживания трансплантата и реципиента.

5.13. Противовирусная терапия у пациентов с ЦП в исходе ХГВ

Особенность противовирусного лечения ЦП в исходе ГВ характеризуется как минимум двумя обстоятельствами. Во-первых, цирроз– морфологически продвинутая стадия болезни, когда, как правило, невозможно полноценное использование ИНФ, особенно на фоне предшествующей или

проводимой противовирусной терапии. Во-вторых, назначение НА должно быть ассоциировано с быстрым и эффективным подавлением виремии и максимально низкой частотой прогнозирования резистентности, поскольку каждый вариант реактивации инфекции на этой стадии процесса сопряжен с высоким риском декомпенсации заболевания.

Мониторинг включает:

•клинический и биохимический анализы крови – не реже одного раза в месяц; при наличии цитопении на старте противовирусного лечения – не реже одного раза в 2 нед;

•исследование уровня ДНК ВГВ – на 12-й и 24-й неделях терапии, затем не реже одного раза в 3 мес и дополнительно в случае повышения активности АлАТ, выявляемого при рутинном исследовании (определение специфических мутаций при повышении уровня ДНК ВГВ на 1 log10, сочетающемся с увеличением активности АлАТ).

Вкачестве препаратов «первой» линии на стадии цирроза печени в исходе ХГВ целесообразно назначать НА с изначально низким потенциалом развития специфических

мутаций – энтекавир 0,5–1,0 мг/сут однократно (в зависимости от предшествующего лечения), тенофовир 300 мг/сут однократно.

6.Профилактика ГВ

ВРеспублике Беларусь пока сохраняются факторы, поддерживающие эпидпроцесс ГВ – инфекции: источник (значительный пул населения с ГВ-инфекцией), пути передачи, часть из которых полностью прервать не предоставляется возможным (естественные, включая половой), а также группы населения, которые можно оценивать как группы риска. Единственный механизм, в таких условиях, который может способствовать эрадикации вируса – массовая вакцинопрофилактика.

Вакцины, использующиеся в профилактике ГВ

Современные рекомбинантные вакцины против ВГВ состоят из HBsAg., примеси пекарских дрожжей и адъюванта - гидроокиси алюминия. В большинстве случаев вакцины содержат и минимальные количества консерванта (обычно это тиомерсал). Дозировки антигена различаются согласно возрасту прививаемых - обычно это 10 мкг для детей от 0 до 15-19 лет, 20 мкг для взрослых. Для особой категории больных, пациентов, получающих гемодиализ, в ряде стран доступны вакцины с вдвое увеличенной дозировкой - 40 мкг. В ряде вакцин применяются нестандартные дозировки - 2,5 и 5,0 для детей; 10 мкг для подростков и взрослых. Список вакцин ВГВ представлен широко, большинство из них использовались в нашей стране.

Энджерикс В - вакцина бельгийского (фирма "СмитКляйн Бичем") производства (этикетируется на подмосковном СП "СмитКляйн Бичем - Биомед"). Исторически это первый представитель рекомбинантных вакцин против ВГВ.

Эувакс В - продукт сотрудничества компании LG Chem (Южная Корея) и "Авентис Пастер" (Франция). Все права на распространение этой вакцины принадлежат "Авентис Пастер".

HB-Vax-II ("Эйч-Би-Вакс-2") - вакцина производства "Мерк Шарп Доум Идеа" (США-Голландия).

Вакцина против гепатита В рекомбинантная дрожжевая жидкая - российская вакцина производства "Комбиотех Лтд"(Москва).

Эбер-Биовак - продукт совместного производства Института Эбер (Республика Куба) и российского НПО "Вирион" (Томск), на котором происходит конечная фасовка вакцины.

В последние 10 лет были созданы десятки комбинированных препаратов на основе бесклеточных и цельноклеточных АКДС-вакцин и АДС-М-вакцин. Бесспорно, лучшим и наиболее востребованным достижением в этой области явилось создание 6-компонентных вакцин на основе бесклеточных АаКДСпрепаратов для вакцинации детей в возрасте от 2 мес. до 6 лет, в частности французской вакцины Гексавак (АаКДС+ХИБ+ИПВ+ГепВ) и бельгийской Инфанрикс гекса. Комбинированные вакцины не только снижают число инъекций, но и увеличивают приверженность у родителей, а, следовательно, и охват вакцинопрофилактикой.

Вакцинопрофилактика в РБ. В нашей стране программа вакцинации внедрялась с 1996г.

I этап 1996-1999гг. В соответствии с Республиканской программой иммунизации против ВГВ вакцинировались «группы риска» - медицинские работники, дети, рожденные от матерей-носителей и матерей,

I I I этап 2005г. Вакцинируются студенты медицинских университетов с 4 курса и медицинских училищ со 2 курса.

IV этап с 2007г. Приказ МЗ РБ №913 от 05.12.2006г. «О совершенствовании организации проведения профилактических прививок».

Иммунизация по эпидемическим показаниям – контактные в очагах ОГВ и ХГВ, больные, регулярно получающие препараты крови, находящиеся на гемодиализе, штатные доноры, и другие лица повышенного риска инфицирования.

В г. Минске –с 2007г. вакцинация больных гепатитом С (Приказ КЗ МГИ и МГЦГЭ №197/39-с от 27.04.2007г.).

На 01.10.2009г. по полной схеме привито около 51,0% контактных лиц в очагах гепатита В и 24,0% больных гепатитом С.

Результатом проводимой в республике вакцинации динамика заболеваемости ОГВ, приобрела выраженную тенденцию к снижению со средним темпом –7,62%, в том числе, за последние пять лет темп снижения заболеваемости составил –18,6%, что убедительно свидетельствует о положительных результатах вакцинации.

Однако ряд вопросов остается не решенными, так, например, требует дополнительного изучения необходимость обследования непривитых беременных на наличие HВsAg с усовершенствованием специфической профилактики новорожденных. Возможные пути усовершенствования – дополнительное введение введение гипериммунного глобулина В (Гепатект) новорожденным от инфицированных мам.