СТУДЕНТАМ - копия / Вирусн.гепатиты / _методичка ВГВ

составляет 800 - 1600 мг/день, вводится в 2 приема. Следует помнить о возможном побочном действии - возбуждении.

Метаболиты обмена мочевины стимулируют дезинтоксикационную функцию печени, обезвреживая нейротоксические субстанции, улучшают энергетические процессы и содействуют процессам регенерации в печени. L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц), Орнитинаспартат (Гепатил), Орнитин - альфа-кетаглютарат (Орницетил) и др. назначаютя в высоких суточных дозах в/вено. Так, дозы Гепа-Мерца, Гепатила составляют

10,0- 40,0г/сутки.

Важным звеном в лечении печеночной энцефалопатии является ИВЛ.

Используются также ингибиторы протеолиза, которые вводятся внутривенно капельно медленно равномерно на протяжении суток, в высоких суточных дозах (500 000-1000 000 АТЕ/ сутки по контрикалу). Назначение ингибиторов протеолиза при ФГ патогенетически обосновано, однако их клинический эффект не доказан.

Профилактика стрессовых язв проводится ингибитарами Н2-рецепторов, блокаторами протонной помпы, сукральфатом, анатацидами, введение препаратов – через назогастральный зонд или парентерально.

Профилактика бактериальной и грибковой инфекции проводится с помощью антибиотиков широкого действия (цефалоспоринов 3 поколения, полусинтетических пенициллинов, метранидозола), местных, а при необходимости - и системных противогрибковых препаратов. При развитии бактериальной или грибковой суперинфекции: лечение по правилам терапии сепсиса.

Лечение кровотечения представлено коррекцией кровопотери, гипокоагуляции, цитопений и диспротеинемии.

При желудочном кровотечении используются омепразол или Н- блокаторы+сандостатин (окреотид).

С целью коррекции гемостаза: криоплазма 400-800 мл/сутки и более, дицинон (этамзилат натрия) 12,5% 2,0-4,0 мл через 4 часа, адроксон 1,0-2,0 мл х 2-4 раза в сутки, викасол, в максимальной суточной дозировке, парентерально (эффект отсрочен на 3-и сутки), переливание тромбомассы при тромбоцитопении (< 50 000 ) из расчета 1-2 дозы на 10 кг массы тела.

При снижении УIII фактора свертывания - криопреципитат 50 мл/кг или синтетический фактор УIII (УМАН-комплекс – 25-45 ед/кг).

При снижении фактора IХ - СЗП из расчета 5-10 мл/кг или синтетический фактор IХ из расчета 10-30 Ед/кг массы тела до подъема уровня выше 30%.

При гепато-ренальном синдроме титруется допамин, возможно использование простациклина, при отсутствии эффекта – гемодиализ. При отечно-асцитическом синдроме назначаются осмо- и салуретики, коррегируется белок и альбумин. По общим схемам коррегируется ВЭБ, гипопротеинемия и гипоальбуминемия. В качестве парентерального питания используются аминокислоты с разветвленной боковой цепью: препараты Аминостерил N-Hepa5% и 8% (Fresenius), Гепастерил и другие, и концентрированная глюкоза.

При отсутствии эффекта от консервативной терапии или одновременно показана терапия, направленная на поддержание функции печени: экстракорпоральные методы детоксикации (гемосорбция, лимфосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ, фракционный и обменный плазмаферез, ультрафильтрация.

Перспективными направлениями являются молекулярная адсорбирующая рецирулирующая система (МАРС), биоискусственная печень, ксенопечень, пересадка гепатоцитов (0,5-3% массы печени). Имеются данные об успешной трансплантации печени при ОЖПБ.

4. Естественное течение хронической ВГВ-инфекции 4.1. Фазы хронической ВГВ-инфекции

Хроническая ВГВ-инфекция – динамичное заболевание, которое характеризуется сменой фаз (рис.4.1, табл.4.1) [1,44]. Приобретенный при перинатальном инфицировании (от матери с HBeAg+ ХГВ с высоким уровнем ДНК ВГВ) или при инфицировании на первых годах жизни ХГВ характеризуется уникальным взаимодействием вируса и хозяина, которые ведут к иммунной толерантности ВГВ (иммунная система не распознает вирус как чужеродный).

Фаза иммунной толерантности сменяется фазой иммунного клиренса, ассоциированной с клинико-лабораторной активностью (иммунная система распознает вирус как чужеродный и пытается нейтрализовать его, но цитотоксический ответ слабый) [44]. У лиц, заражение которых ВГВ произошло в старшем возрасте, фаза иммунной толерантности бывает непродолжительной или отсутствует, хронический процесс начинается, очевидно, с фазы иммунного клиренса. Фаза иммунного контроля (не-репликативная) характеризуется интеграцией ДНК ВГВ в геном гепатоцита и ассоциируется с ремиссией, длящейся годами и десятилетиями, и завершается в большинстве случаев формированием «здорового» носительства ВГВ.

Рис. 4.1 Естественное течение хронической ВГВ-инфекции [Jordan Feld, MD, MPH] [1]

Фаза иммунной толерантности характеризуется активной репликацией вируса (определяется HBeAg, ДНК ВГВ обычно выше 20 000 МЕ/мл), но, несмотря на высокую вирусную нагрузку, сывороточный уровень АлАТ обычно нормальный. Биопсия печени демонстрирует отсутствие/минимальное воспаление. Эта фаза может длиться от одного до четырех десятилетий [1]. В фазу иммунной толерантности частота спонтанного клиренса HBeAg очень низкая, кумулятивный показатель составляет примерно 2% в течение первых 3 лет и лишь 15% через 20 лет [1]. Патологический процесс в печени редко прогрессирует в течение данного периода, противовирусная терапия в этот период не эффективна [59,60].

Фаза иммунного клиренса также высоко вариабельна по длительности и является результатом распознавания хозяином ВГВ как чужеродного. Иммунный ответ приводит к гепатоцеллюлярному повреждению (апоптозу и некрозу), что клинически проявляется персистирующим или периодическим повышением уровня АлАТ. Биопсия печени, выполненная в эту фазу, демонстрирует активное воспаление и, в зависимости от

длительности фазы, фиброз или даже ЦП (до 20%) [1]. Внезапное значимое повышение уровня АлАТ в этой фазе может предшествовать сероконверсии HBeAg.

Таблица 4.1 – Фазы хронической ВГВ-инфекции

После спонтанной сероконверсии HBeAg до anti-HBe возможны три сценария течения ХГВ:

1)По крайней мере, 50% индивидуумов с ХГВ вступают в фазу иммунного контроля («неактивные носители») [1]. Эта фаза характеризуется присутствием anti-HBe, неопределяемым или низким (< 2000 МЕ/мл) уровнем ДНК ВГВ, а серия изменений уровня АлАТ демонстрирует нормальные значения. В фазе иммунного контроля пациент может находиться длительно, прогноз индивидуален. Спонтанная сероконверсия HBsAg (клиренс HBsAg и появление anti-HBs) имеет место у 50% после 25 лет наблюдения, маленький процент таких индивидуумов может все еще иметь низкий, но определяемый уровень ДНК ВГВ (обычно < 200МЕ/мл, но у части может быть и 1000 МЕ/мл), фаза, которая называется «оккультный» ГВ [1]. Прогноз у лиц после клиренса HBsAg хороший, однако, ГЦК описана через годы после клиренса HBsAg, особенно у лиц с сероконверсией после 40 лет [1].

2)Некоторые пациенты (33%), несмотря на сероконверсию до anti-HBe, имеют персистирующее повышение уровней АлАТ и ДНК ВГВ [1]. Эти пациенты остаются в фазе иммунного клиренса (иммунной активности) и имеют, хотя и низкий, риск развития ЦП и ГЦК [45].

3)У других (4,2%), даже если они остаются асимптомными, может иметь место реверсия anti-HBe до HBеAg и наоборот (переход в фазу иммунной активности), обычно она сопровождается всплеском активности гепатита [46-48]. Таким образом, в фазу иммунной активности ХГВ инфицированный пациент может быть как HBeAg+, так и HBeAg-/anti-HBe+ [32].

Поскольку течение хронической ВГВ-инфекции высоко вариабельное и патологический процесс может пройти от активного воспаления в печени до неактивного заболевания, а в части случаев и обратно, пациенты с ХГВ должны наблюдаться и обследоваться регулярно (по меньшей мере, каждые 6-12 месяцев).

У пациентов с ХГВ частота спонтанного клиренса ВГВ составляет 0,5% в год; реже наблюдается у детей по сравнению со взрослыми [32,84].

Для клинициста важно определить, в какой фазе находится заболевание у данного пациента, т.к. от этого зависит тактика терапии. Фаза определяется, базируясь на присутствии HBeAg и anti-HBe, уровнях сывороточной АлАТ и ДНК ВГВ, данных пункционной биопсии печени (табл.4.1).

Клиницист также должен дифференцировать между пациентами, которые находятся в фазе иммунного контроля (являются неактивными «носителями») и пациентами, которые имеют HBeAg-негативный ХГВ (мутация в precore/core регионе ДНК, которая приводит к нарушению продукции HBeAg несмотря на продолжающуюся репликацию вируса; типичные проявления: старший возраст, HBeAg-, уровень ДНК ВГВ обычно > 104 копий/мл, повышен уровень АлАТ). Первая группа пациентов не нуждается в этиотропной терапии, а вторая – да. Мутация наблюдается чаще у пациентов с генотипами B, C и D [54,55]. HBeAg-негативный ХГВ ассоциируется с низкой частотой спонтанной ремиссии и плохим отдаленным прогнозом по сравнению с HBeAg-позитивным ХГВ.

4.2. Клиника ХГВ

ХГВ в большинстве случаев протекает бессимптомно, лишь некоторые пациенты предъявляют жалобы на умеренную общую слабость, повышенную утомляемость, ощущение тяжести в правом подреберье. При объективном осмотре лишь у части пациентов выявляется гепатомегалия, спленомегалия, внепеченочные проявления заболевания.

По патогенезу внепеченочные проявления ВГВ разделены на три группы [62]. Первая группа представлена патологией, обусловленной иммуноклеточными реакциями (гиперчувствительность замедленного типа), сочетающимися с иммунокомплексными: поражение суставов и скелетных мышц; миокардит и перикардит; поражение легких (фиброзирующий альвеолит, васкулиты, гранулематоз); панкреатит и гастрит; синдром и болезнь Шегрена; тубулоинтерстициальный нефрит. Вторая группа – нарушения преимущественно иммунокомплексного генеза (III тип иммунологической реакции), которые чрезвычайно полиморфны. Третья группа – патология системы крови. Патология суставов – одно из наиболее частых проявлений, вызываемых ВГВ, частота артрита составляет 10-25%. Обычно он симметричный, мигрирующий, длится 1-3 недели, носит, как правило, доброкачественный непрогрессирующий характер [62]. Заболевания почек при ВГВинфекции рассматриваются как изолированное поражение или как компонент генерализованного васкулита. Частота патологии почек при ХГВ составляет 14%; выявляются две формы – хронический гломерулонефрит и тубулоинтерстициальный нефрит [63]. Течение относительно доброкачественное. Наиболее распространенным морфологическим вариантом ВГВ-индуцированного хронического гломерулонефрита является мембранопролиферативный, несколько реже встречается мембраноинтрокапиллярный и мембранозный [63].

4.3.Факторы риска прогрессирования заболевания у пациентов с хронической ВГВинфекцией

Факторы, определяющие риск прогрессирования хронической ВГВ-инфекции представлены в табл. 4.2.

Таблица 4.2 – Факторы риска прогрессирования заболевания у пациентов с хронической ВГВ-инфекцией

Факторы вируса, влияющие на прогрессирование заболевания включают генотип ВГВ, уровень ДНК ВГВ и специфические мутация генома ВГВ, включая мутацию в precore/core регионах вируса.

Генотип С ВГВ в Азии ассоциируется с более агрессивным течением заболевания, высокой частотой ЦП и ГЦК, по сравнению с генотипом В2-5 (multivariate-adjusted hazard ratio – 1,9 (1,5–2,3)) [2,35, 51,52]. Сравнительные исследования в Европе продемонстрировали, что генотип D ассоциируется с худшим исходом, чем генотип A2 [53].

Chen et al. наблюдали в течение 8 лет 3000 пациентов с ХГВ в Тайвани и установили, что риск ЦП и ГЦК повышается пропорционально уровням сывороточной ДНК ВГВ ≥ 104 копий/мл [2,35]. Частота ЦП повысилась с 4,5% (RR 1,4) для пациентов с базальной сывороточной ДНК ВГВ < 300 копий/мл до 36,2% (RR 9,8) для пациентов с уровнем ≥ 106 копий/мл. Chen et al. также выявили достоверную связь между риском ЦП и ГЦК и наличием precore G1896A мутации и мутации базального ядерного промотора A1762T/G1764A : 0,5 (0,3–0,6) для precore G1896A (vs дикий тип), и 1,9 (1,4–2,5) для базального ядерного промотора A1762T/G1764A (vs дикий тип) [35].

Хотя уровень АлАТ традиционно используется как индикатор тяжести некровоспалительной активности, такая закономерность не всегда наблюдается при ХГВ, 30– 40% пациентов с нормальным уровнем АлАТ могут иметь значимый процесс на биопсии [Kim et al., 2004]. REVEAL Study Group отметила, что пациенты с высоким исходным уровнем АлАТ имели повышенную частоту прогрессирования процесса в печени, но более 80% случаев ЦП и ГЦК имеет место у пациентов с уровнем АлАТ < 45 МЕ/л [2]. Т.о., нормальный уровень АлАТ не может быть предиктором благоприятного течения ХГВ, его следует использовать в контексте других лабораторных результатов и клинических проявлений.

Факторы хозяина, влияющие на прогрессирование заболевания включают мужской пол, старший возраст, наличие стеатоза и ко-инфекции. Ко-инфекция (ВГВ/ВГС) повышает риск ЦП и, особенно, ГЦК [56], ко-инфекция (ВГВ/ВГD) повышает риск ЦП [57]. Ко-инфекция (ВГВ/ВИЧ) ассоциируется с более тяжелым воспалением в печени [32,34].

Идентификация предикторов прогрессирования заболевания – решающий фактор при отборе пациентов для противовируснойтерапии.

4.4.Характеристика ЦП

Исследования естественного течения нелеченного ХГВ, демонстрируют, что исходная гистология печени – важный предиктор исхода заболевания, дополнительные независимые факторы плохого прогноза включают повышенную концентрацию билирубина, возрасте старше 40 лет, наличие асцита [64]. 5-летняя кумулятивная частота декомпенсации у пациентов с компенсированным ЦП – примерно 20%, 5-лентяя выживаемость - 80-86% [64]. У пациентов с хорошо компенсированным ЦП мониторинг необходим для выявления кандидатов для этиотропной терапии, у которых она может минимизировать риск развития серьезных осложнений, таких как кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, энцефалопатия, асцит и ГЦК.

репликативная активность ВГВ [31], генотип С ВГВ [2,31,32,35,51,52], естественно произошедшие мутации ВГВ (в precore/core регионе вируса) [31,32,35], наличие в анамнезе реверсий anti-HBe+ - HBeAg+ [32], длительность заболевания, ко-инфекция ВГВ/ВГС [31,32], злоупотребление алкоголем, воздействие афлотоксина [31].

Инфекция генотипом С обуславливает более агрессивное течение заболевания, ассоциируeтся с более высоким риском ГЦК, чем генотип B (multivariate-adjusted hazard ratio 1,76; 95% CI: 1,19–2,61) [35]. В анализе REVEAL-HBV study, были оценены ассоциация риска ГЦК с типом мутации ВГВ (n = 1526) [35]. Рrecore G1896A мутация связана с более низким риском ГЦК, чем дикий тип (multivariate-adjusted hazard ratio 0,34; 95% CI: 0,21– 0,57), в то время как мутация базального ядерного промотора A1762T/G1764A – с более высоким

(multivariate-adjusted hazard ratio – 1,73; 95% CI: 1,13–2,67).

Риск и проявления ГЦК у инфицированных ВГВ зависят и от этнических особенностей. Белые носители ВГВ имеют тенденцию к развитию ГЦК в более старшем возрасте, на стадии ЦП, в то время как жители Азии и Африки – в молодом и средней возрасте на стадии хронического гепатита или начинающегося ЦП. В основе этого феномена лежат генетические различия (ген цитокиновых рецепторов класса II находится на 21 хромосоме, включают IFNAR2 (кодирует тип I рецептор к ИНФ) и IL10RB (кодирует рецептор к IL-10-зависимым цитокинам, включая ИНФ λ). Этот кластер сильно влияет на персистенцию ВГВ. Протективные аллели в этом локусе встречаются более часто у белых европейских жителей, чем у лиц в Западной Африке [80]), а также возраст, в котором приобретена ВГВ-инфекция: вертикальная передача является основным путем передачи ВГВ в Азии, горизонтальная в раннем детском возрасте – в Африке. Для сравнения, в Западных странах ВГВ-инфекция приобретается, главным образом, в юности и зрелости через поведение высокого риска (ПИН, незащищенные половые связи) или ятрогенные причины (переливание крови, ненадежные методы стерилизации игл, инвазивные процедуры, гемодиализ или пересадки органа).

Таблица 4.3 – Факторы риска, ассоциированные с ГЦК

Поскольку пациенты с ХГВ (табл.4.4) составляют группу риска по ГЦК, у них следует проводить регулярный скрининг ГЦК путем УЗИ печени каждые 6 месяцев, вне зависимости от того, получают они противовирусную терапию или нет (II-2) [32]. При невозможности проведения УЗИ периодический скрининг на ГЦК следует проводить путем определения альфа-фетопротеина (АФП) (II-2) [32].

Таблица 4.4 – Пациенты с ХГВ, которым требуется скрининг на ГЦК

мужчины монголоидной расы старше40 лет

женщины монголоидной расы старше 50 лет

представители негроидной расы старше 20 лет

любые лица с ЦП

лица с семейным анамнезом ГЦК

лица с ХГВ старше 40 лет с постоянно или периодически повышенным уровнем АлАТ и/или уровнем ДНК ВГВ > 2000 МЕ/мл

Выявление ГЦК на ранней стадии особенно важно, так как выживаемость и ответ на терапию у большей части определяется размером опухоли. Идеально, когда заболевание диагностировано при размере очага менее 2,5 см.

Согласно данным, полученным в клинических исследованиях, чувствительность метода УЗИ зависит от размера узла, в отношении выявления ГЦК малых размеров колеблется от 68% до 87% (70% для узлов диаметром около 1 см и до 90% при диаметре > 5 см), а процент ложноположительных результатов составляет 28-82% [66-68]. Самой распространенной причиной ложноположительных результатов являются узлы, обнаруживаемые в печени у пациентов с ЦП. Чувствительность метода УЗИ при выявлении ГЦК малых размеров варьирует в зависимости от опыта проводящего его специалиста. Более того, крупное телосложение пациента затрудняет визуализацию печени. Однако метод УЗИ обладает более высокой чувствительностью в отношении выявления ГЦК малых размеров, чем тест на АФП.

Чувствительность теста на определение АФП зависит от используемых пограничных значений. Нормальный уровень в крови АФП составляет менее 8-12 нг/мл. Если в качестве пограничного значения используется концентрация 20 нг/мл, то чувствительность данного метода для выявления ГЦК малых размеров колеблется в пределах от 50% до 75%, редко повышается при диаметре ГЦК менее 2,5 см. Специфичность теста на АФП составляет более 90% [66,67]. Ступенчатое повышение содержания в крови АФП является убедительным подтверждением наличия ГЦК, и пациенты с постоянной умеренно повышенной концентрацией его в крови (<200 нг/мл) имеют более высокий риск развития ГЦК, по сравнению с пациентами, у которых выявлялось лишь однократное повышение его уровня

[66].

Комбинация теста на АФП и УЗИ по чувствительности превосходят каждый из этих методов в отдельности. Тем не менее, пока проведено всего одно рандомизированное клиническое исследование, изучавшее чувствительность комбинированного использования обоих методов, а количество случаев и длительность наблюдения (36 месяцев) были недостаточными для того, чтобы достоверно установить существование каких-либо различий в чувствительности данных методов при использовании их для ранней диагностики ГЦК [67].

Согласно руководству American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD),

новые узлы в печени >1 см в диаметре у пациентов с ЦП являются подозрительными в отношении ГЦК, таким пациентам показана КТ или МРТ. Узлы <1 см в диаметре следует мониторировать путем УЗИ с интервалом 3-6 месяцев. Если узлы не увеличиваются в размерах в течение 2-х лет, можно вернуться к рутинному мониторингу [58].

для отбора кандидатов на противовирусную терапию. Показания к противовирусной терапии представлены в разделе 5.

3) Лица, не нуждающиеся в противовирусной терапии (пациенты в фазе иммунной толерантности, а также в фазе иммунного контроля («неактивные носители»)) должны наблюдаться у врача-инфекциониста по крайней мере 1 раз в 6 месяцев для мониторинга естественного течения заболевания и своевременного выявления показаний к противовирусной терапии.

Таблица 4.5 – Группы высокого риска ВГВ-инфекции, которые должны быть скринингово обследованы на маркеры ГВ [32]

Таблица 4.6 – Первичное обследование пациента с ХГВ [32]

1.Сбор анамнеза и физикальное обследование

2.Сбор семейного анамнеза заболеваний печени (в т.ч.ХГВ, гепатоцеллюлярной карциномы)

3.Лабораторные тесты для оценки характера поражения печени: общий анализ крови с определением количества тромбоцитов, биохимический анализ крови (билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, холестерин, общий белок и протеинограмма), МНО

4.Тесты для оценки репликации ВГВ: HBeAg/anti-HBe, anti–HВcor IgM, ДНК ВГВ качественная и количественная

5.Тесты для исключения ко-инфекций другими вирусами – anti-HCV, anti-HDV, anti-ВИЧ

6.Тесты для скрининга на гепатоцеллюлярную карциному: α-фетопротеин

7.УЗИ органов брюшной полости, ультразвуковая допплерография сосудов системы воротной вены

8.Биопсия печени с целью определения степени активности и стадии патологического процесса в печени у пациентов, соответствующим критериям хронического гепатита