СТУДЕНТАМ - копия / Вирусн.гепатиты / _методичка ВГВ

УДК 616.91/.93-079.4 (075.8) ББК 52.5я7

К52

Авторы: заведующий кафедрой инфекционных болезней и детских инфекций БелМАПО, д.м.н., профессор А.А.Ключарева, заведующий кафедрой эпидемиологии и микробиолгии БелМАПО, д.м.н., профессор Коломиец Н.Д., доцент кафедры инфекционных болезней и детских инфекций БелМАПО, к.м.н. А.Н.Оскирко, аспирант кафедры инфекционных болезней и детских инфекций БелМАПО Зинович Я.И., преподаватель кафедры эпидемиологии и микробиологии БелМАПО Шмелева Н.Д.

Рецензент:

Кафедра неонатологии и медицинской генетики БелМАПО (зав.кафедрой проф. Шишко Г.А.) Доцент кафедры детских инфекционных болезней БГМУ, к.м.н. Кудин А.П.

Вирусный гепатит В: Учебно-методическое пособие / А.А.Ключарева, Коломиец Н.Д., А.Н.Оскирко, Зинович Я.И., Шмелева Н.Д. – Мн.:БелМАПО,2011. – 62 с.

В учебно-методическом пособии рассмотрены вопросы эпидемиологии, естественного течения вирусного гепатита В (ВГВ), тактика ведения пациентов с ВГВ, современные подходы к этиотропной терапии и профилактике. Пособие предназначено для врачей-инфекционистов, эпидемиологов, педиатров, терапевтов.

Рекомендовано в качестве учебно-методического пособия УМС Белорусской медицинской академии последипломного образования протокол №___ от _______ 2011 г.

УДК 616.91/.93-079.4 (075.8) ББК52.5я7

Оглавление

1 Характеристика вируса гепатита В

2 Эпидемиология вирусного гепатита В

3 Острый гепатит В

4 Фульминантный гепатит

5Естественное течение хронической ВГВ-инфекции

6Противовирусная терапия

7Профилактика

Список использованной литературы

Сокращения

Введение

ВГВ – инфекция является серьезной глобальной медико-социальной проблемой здравоохранения многих странах современного мира. В мире инфицировано (имеют серологические маркеры пастили присутствующей ВГВ-инфекции) 2 миллиарда людей (1/3 мировой популяции), 250-400 миллионов страдают от хронической ВГВ – инфекции, 15-40% из них имеют риск развития ЦП и/или ГЦК [36,38,39]. ВГВ – инфекция занимает 10-е место среди причин смерти в мире (причина от 500-620 тыс. до 1,2 млн. (последние годы – 320 тыс.) смертей в год от острого и хронического гепатита, цирроза печени и ГЦК) [36,38,39]. Интенсивный показатель заболеваемости ХГВ на 100 тыс. детского населения Республики Беларусь: 2011 составляет 1,78%. Отмечается некоторый рост заболеваемости ХГВ в стране: за период январь – апрель 2011, в сравнении за тот же период 2010 года, показатель составил

136% (РЦГЭ, 2011).

ГЦК – один из наиболее частых раков в мире, ВГВ ответственен примерно за 75% случаев ГЦК. В некоторых частях земного шара, таких как Китай и Южная Африка, ГЦК, ассоциированная с ВГВ – инфекцией, является одним из ведущих онкологических заболеваний у мужчин.

1. Характеристика вируса гепатита В

Вирус гепатита В (ВГВ) принадлежит к семейству Hepadnaviridae. Целый вирион или частица Дейна представляет собой заключенную в оболочку сферу диаметром 42 нм (рис.1.1). Оболочка состоит из фосфолипидного бислоя, в который погружены поверхностные антигены. Нуклеокапсид, или ядро, лежит внутри оболочки и является генетическим аппаратом вируса. Геном ВГВ, содержащий 3,2 Kb информации (3200 пар оснований), представляет собой релаксированную кольцевую частично двухцепочечную молекулу ДНК с 25% дефектом в одной из цепей.

Компактный геном представлен 4 частично перекрывающимися открытыми рамками считывания, кодирует синтез белков оболочки (pre S/S), сердцевины (precore/core), ДНКполимеразы (pol) и протеина X (x белок) (табл.1.1., рис.1.2).

Таблица 1.1. Геном ВГВ

Mason, 2006]. Результатом случайной мутации активного центра ДНКполимеразы/обратной транскриптазы м.б.перекрест с мутациями, индуцированными противовирусными препаратами, что облегчает лекарственную резистентность.

Генотипы ВГВ. На сегодняшний день известно 10 генотипов ВГВ (различаются по нуклеотидным последовательностям ≥ 8%), их распространенность варьирует среди географических регионов (табл.1.1.) Они обозначаются заглавными латинскими буквами в алфавитном порядке (A – J), Распознано также много субтипов ВГВ, которые отличаются друг от друга по нуклеотидным последовательностям от 4% до 8%.

Влияние генотипа на течение и исход заболевания, а также эффективность противовирусной терапии (ПВТ) представляет большой клинический интерес.

Таблица 1.1 – Глобальное распространение генотипов ВГВ

Доступные данные демонстрируют, что генотип ВГВ может влиять на исход заболевания. Из-за вариабельности распррространения генотипов ВГВ в различных регионах мира, исчерпывающее сравнение исходов заболевания, базирующихся на генотипах, используя стандартизованные критерии анализа, представляет определенные трудности.

Острая ВГВ-инфекция, вызванная генотипами А и С, характеризуется более высокой частотой хронизации, чем инфекция, вызванная генотипами В и D (Оgаvа М, 2002).

Сероконверсия HBeAg и клиренс HBsAg являются важными этапами естественного течения ХГВ. Ранняя сероконверсия HBeAg обычно свидетельствует о благоприятном исходе заболевания, тогда как позднее наступление сероконверсии или отсутствие ее может ускорить прогрессирование ХГВ. Инфицирование генотипом C, в сравнении с генотипом B,

приводит к более низкому проценту спонтанной сероконверсии HBeAg (27% против 47%, р <0,025). Что касается генотипов А и D, частота стойкой ремиссии после сероконверсии HBeAg выше при генотипе А, чем при генотипе D (55% против 32%, р <0,01) (Cancheс-Tapias JM, 2002).

Проведено несколько исследований влияния генотипа ВГВ на риск прогрессирования заболевания до ЦП и ГЦК. Большинство ретроспективных исследований показали, что прогрессирование ХГВ до конечных стадий, включая ЦП и ГЦК, среди пациентов, инфицированных генотипом С, встречается чаще, чем среди инфицированных генотипом В (Mizokami М, 2004). В Азии, где доминируют генотипы В и С, генотип С ассоциируется с более агрессивным течением заболевания, с высокой частотой ЦП и ГЦК, чем генотипы В2-5 [2,35, 51,52]. Установлено, что уровень вирусной нагрузки (ВН) выше у пациентов с генотипом C, чем у пациентов с генотипом B, при этом у генотип C- инфицированных пациентов с высокой ВН, риск развития ГЦК в 26 раз выше, чем у пациентов, инфицированных другими генотипами, с низкой или неопределяемой ВН (Chen PJ, 2005).

Генотип В связан с ранним началом развития ГЦК, тогда как генотип C способствовал развитию ГЦК в пожилом возрасте (Kao JH, 2000). В свою очередь генотипы В2-5 вызывают более агрессивное заболевание, чем генотипы B1/B6. Генотип B включает 2 подгруппы, одна, являющаяся частью генотипа С – рекомбинант в core регионе генотипа В (B2-5) и одна без рекомбинанта (B1 и B6) [45,50]. Генотип A1 ассоциируется с ГЦК у молодых мужчин, часто без цирроза, в то время как генотип A2 ассоциируется с ЦП и ГЦК у старших лиц [49].

Генотип D обнаружен в странах Средиземноморья, Восточной Европе, Средней Азии и Индийском субконтиненте и ассоциируется с хроническим HBeAg-негативным ВГВ [45]. Сравнительные исследования в Европе предположили, что генотип D ассоциируется с худшим исходом, чем генотип A2 [53].

Генотип F связывают с повышенным риском ГЦК у детей и молодежи, коренных жителей Аляски [54]. Имеется ограниченная информация, касающаяся исходов заболевания, вызванного генотипами E, G и H.

Представляет определенный интерес влияние генотипа ВГВ на ответ на противовирусную терапию. В целом, у пациентов с генотипами А и B наблюдается лучший ответ на терапию препаратами ИФН-α, чем у пациентов с генотипами C и D (Raimondi S, 2010). При инфицировании генотипом А имеет место более ранний ответ на интерферонотерапию у HBeAg-позитивных пациентов, чем при инфицировании генотипом С (Wiegand J, 2008). Последние данные показали, что генотип А у HBeAg-позитивных пациентов с повышенным уровнем АлАТ или низким уровнем ДНК ВГВ, а также генотипы В и С у пациентов, имеющих как повышенный уровень АлАТ, так и низкую ВН, определяют высокую вероятность развития устойчивого ответа на терапию ПегИФН-α. При этом, пациенты с генотипом D, независимо от уровня АлАТ или ВН, реже достигают стойкого ответа (Buster EH, 2009). Различна частота HBeAg сероконверсии среди HBeAg-позитивных пациентов после окончания терапии Пег-ИФН-α: при генотипе А - 47%, генотипе В - 44%, генотипе С - 28% и при генотипе D - 25% (Janssen HL, 2005). Кроме того, процент стойкой HBeAg сероконверсии через 3 года после окончания терапии Пег-ИФН-α выше среди пациентов, инфицированных генотипами А и В, по сравнению с пациентами, инфицированными генотипами C и D (Buster EH, 2008). Клиренс HBsAg среди HBeAgнегативных пациентов, получавших терапию Пег-ИФН-α, значительно выше при генотипе А

(20%), чем при генотипе B (6%), генотипе C (9%), и генотипе D (6%) (Marcellin P, 2009).

Известно также, что у пациентов с генотипом А ВГВ ответ на терапию ИФН-α наблюдается чаще, чем у пациентов с генотипом D, независимо от их HBeAg статуса.

В отличие от пациентов, инфицированных генотипами А-D, пациенты, инфицированные генотипами Е-J, редки и их ответы на терапию ИФН-α остаются неизвестными. По данным предварительного исследования, пациенты с генотипами E, F и H более восприимчивы к ИФНтерапии, чем пациенты с генотипом G (Erhardt A, 2009).

Не выявлено существенного влияния генотипов ВГВ на эффективность терапии нуклеоз(т)идными аналогами (Wiegand J, 2008; Raimondi S, 2010). Установлено, что генотип В сравнительно чаще, чем генотип С, приводит к появлению ламивудин - резистентных штаммов в течение первых 12 месяцев терапии (Hsieh TH, 2009).

Необходимость генотипирования ВГВ у инфицированных пациентов не вызывает сомнений. Полученная информация о генотипе ВГВ в каждом конкретном случае позволит практикующим врачам выявлять пациентов, подверженных высокому риску прогрессирования ВГВ - инфекции, и на старте оценивать прогнозируемую эффективность ИФН-терапии.

Мутации ВГВ. Все четыре гена ВГВ чрезвычайно подвержены разнообразным мутациям. Молекулярные изменения, лежащие в их основе, являются предметом всестороннего изучения. Еще более грандиозной задачей является прогнозирование клинических последствий таких изменений. В публикации Brunetto и сотр. [24] суммированы типы и количество мутаций, обнаруженных в pre-core/core, pre-S/S, и pol генах 55 различных вирусных изолятов (табл. 1.2). Как и можно было ожидать, наиболее часто мутации затрагивают pre-core/core ген с заменой пуринов на пиримидины и наоборот. Лишь в X гене не было обнаружено делеций, в то время как в трех других генах встречались мутации различных типов.

Таблица 1.2 – Мутационные изменения генома ВГВ (источник: Brunett,. Intervirology 42:69, 1999).

На сегодняшний день лишь для относительно небольшого количества мутаций известно их влияние на клиническое течение инфекции. Наиболее хорошо изученная мутация относиться к pre-core и core генам, ответственным за поверхностные антигены. Появление в pre-core регионе стоп-кодона приводит к блокированию синтеза HBeAg, в результате больные остаются HBeAg-отрицательными.

Мутации базального ядерного промотора приводят к снижению продукции HBeAg, что обусловливает увеличение репликации вируса и обострению заболевания; эта мутация ассоциируется с ГЦК у индивидуумов, инфицированных генотипами A, B, C и D, но не генотипом F [54,55]. Пациенты с генотипом C имеют более высокое распространение мутации базального ядерного промотора, чем генотип B (OR 5,18).

Естественно происходящие мутации ВГВ, включая pre-core и core ген и базального ядерного промотора мутации ассоциируются с повышением риска развития ЦП и ГЦК [55].

Белки оболочки ВГВ индуцируют и гуморальный и клеточный иммунный ответ. HBsAg вызывает продукцию нейтрализующих антител и используется для производства вакцин. Наиболее часто встречаемая мутация находится в позиции 145 аминокислоты а-антигенной петли, она приводит к изменению иммунологической специфичности поверхностного антигена и является причиной появления “иммунных вирусоносителей”, которые имеют антитела к поверхностному антигену дикого вируса.

Деффекты pol гена были обнаружены у вируса, выделенного от пациентов, у которых сформировалась резистентность к антивирусной терапии. Многочисленные мутации были идентифицированы в Х гене, однако выводов об их клинической значимости еще не сделано.

Тесты для обнаружения этих мутация разработаны, но поскольку мутации могут иметь место и у пациентов без серьезной болезни печени, их интерпретация требует детального анализа в зависимости от клинической ситуации.

Устойчивость ВГВ в окружающей среде. ВГВ высокоустойчив к низким и высоким температурам, химическим и физическим воздействиям. В условиях комнатной температуры сохраняется 3 месяца, в холодильнике - 6 месяцев, в замороженном виде - 15-20 лет, в высушенной плазме - 25 лет. Кипячение инактивирует вирус только при условии достаточной продолжительности (более 30 мин). Вирус устойчив к действию практически всех дезинфицирующих средств и консервантов крови. Так, в 1-2% растворе хлорамина инактивация наступает через 2 ч, в 1.5% растворе формалина - только при 7-дневной экспозиции. Установлена прямая зависимость длительности сохранения HBV от его концентрации в крови. Вирус устойчив также к воздействию эфира, ультрафиолетовому облучению. При автоклавировании при 120°С активность вируса исчезает через 5 мин, а при воздействии сухого жара (160°С) - только через 2 ч. В сыворотке крови вирус сохраняется при 30°С-32°С в течение 6 мес., при 20°С — 15 лет, после прогревания при 60°С — в течение часа; исчезает после 20-минутного кипячения.

2.Эпидемиология ВГВ

Вмире ВГВ инфицировано (имеют серологические маркеры пастили присутствующей ВГВ-инфекции) 2 миллиарда людей (1/3 мировой популяции), 400 миллионов страдают от хронической ВГВ – инфекции [36].

ВГВ – инфекция неравномерно распространена в мире, выделяют территории с умеренной (2-8%) и высокой (>8%) распространенностью ВГВ в популяции. Несмотря на то, что лица с хронической ВГВ – инфекцией встречаются во всех частях мира, ВГВ наиболее широко распространен в Азии, странах Южнотихоокеанского региона, Южной и Центральной Африке (8%), среди отдельных групп коренного населения, живущего за полярным кругом (Аляска, Гренландия, Северная Канада), Австралии, Новой Зеландии, в странах Южной Америки и Среднего Востока. Самая высокая частота хронической ВГВинфекции обнаружена в Китае (57,6% имеют признаки паст-инфекции и 9,75% являются

HBsAg+).

Ввысоко эндемичных странах, где 8 – 15% населения имеют ХГВ, риск неонатального инфицирования от матерей очень высок [36]. В Азии и на большей территории Африки ВГВинфекция часто приобретается перинатально или в детстве [36]. В западных странах заболевание регистрируется значительно реже и приобретается первично во взрослом возрасте.

В Российской Федерации распространенность носительства HBsAg также весьма вариабельна - в Европейской части страны - менее 1%, в Восточной Сибири - 4-5%, а в республиках Северного Кавказа, Якутии, Туве - достигает 8-10%. В целом по стране частота

Республика Беларусь относится к странам с умеренным уровнем распространения парентеральных вирусных гепатитов (ПВГ). Введение вакцинации против ВГВ в Календарь профилактических прививок позволило за последние 10 лет снизить уровень заболеваемости в стране острым ГВ (ОГВ) в 6 раз – с 12,46 до 2,15 на 100 тысяч населения, и рассматривать в настоящее время Беларусь, как страну не с умеренным, а с низким уровнем распространения ОГВ (менее 2% населения). Несмотря на улучшение эпидемической ситуации по ОГВ, заболеваемость ХГВ имеет умеренную тенденцию к росту со средним темпом +1,21. Наиболее поражаемыми возрастными группами являются подростки и взрослые от 15 до 40 лет, среди них показатель заболеваемости значительно выше, чем среди других возрастных групп и всего населения республики.

Таблица 1.3 – Характеристики эндемической структуры ВГВ – инфекции

Вирусный гепатит В - антропонозная инфекция с парентеральным механизмом заражения. Основным резервуаром и источником ВГВ являются лица с субклинической формой инфекционного процесса, так называемые «здоровые» вирусоносители НВsАg, общее число которых (по данным ВОЗ) превышает 350 млн. человек. Даже при выявлении у них низких концентраций, минимально улавливаемых методом ИФА - 1 нг/мл, это соответствует 100 инфицирующим дозам. С годами содержание HBsAg у носителей большей частью снижается и может стать недоступно для индикации порогового уровня. Вместе с тем, они сохраняют значение потенциальных источников инфекции.

Источником инфекции также являются больные острой и хронической формами ГВ. Особенно опасны пациенты с НВе-антигеном в крови. При ОГВ инфекционность больных начинается с момента заражения - фазы инкубации и продромы - и продолжается до полной санации организма в восстановительном периоде. При ХГВ продолжительность эпидемиологически значимого периода не ограничена. Потенциально массивность заражения более высока от больных с клинически манифестным течением гепатита. От больных с безжелтушными, субклиническими и инаппарантными вариантами ВГВ-инфекции

массивность заражения существенно меньшая. Однако именно эти контингенты являются основными источниками инфекции, с одной стороны, в связи с их особенно широким распространением, с другой - их крайне низким выявлением, исключающим возможность проведения необходимых профилактических мероприятий.

Клинические, в частности анамнестические данные, сами по себе, совершенно недостаточны для выявления скрытых источников инфекции. Отсутствие указаний на перенесенный в прошлом гепатит, ни в какой мере не исключает возможность инфицирования HBV. На современном этапе этот факт получило наиболее убедительное подтверждение при исследовании крови здоровых людей с использованием ПЦР. HBV-ДНК находили в крови людей, не обращавшихся по поводу заболеваний печени никогда к врачу.

Таким образом, именно лицам с безжелтушными, субклиническими и инаппарантными формами HBV-инфекции прогредиентного и хронического течения, в своей массе не распознаваемыми, принадлежит важная роль в поддержании широкого распространения ГВ. Это определяет необходимость выделения групп повышенного риска заражения, которые могут явиться наиболее вероятными источниками ВГВ-инфекции. К ним относятся разные категории практически здоровых людей и больных. Лица, которые отнесены к потенциальным источникам заражения ГВ, подлежат первоочередному скрининговому обследованию с индикацией специфических маркеров ВГВ.

"HBsAg-мутантная" инфекция (при которой в крови циркулирует структурноизмененный поверхностный антиген) представляет определенную опасность для населения, так как она является потенциальным источником заражения реципиентов крови и донорских органов. "HBsAg-мутантный" также штамм является важной проблемой для программ вакцинации, так как вакцин-индуцированные антитела не обеспечивают иммунитет от инфицирования HBsAg-мутантным штаммом ("вакцин-ускользающий штамм"). У пациентов, несмотря на наличие в сыворотке anti-HBs, инфицирование такими штаммами может вызвать ГВ. Данный штамм может также привести к реинфицированию пациента в посттрансплантационном периоде, несмотря на профилактику специфичным иммуноглобулином, который представляет собою поликлональные антитела к HBsAg. Вследствие изменения структуры поверхностного антигена у HBsAg-мутантного штамма, антитела неспособны нейтрализовать вирус и предотвратить развитие инфекции.

Независимо от характеристики источника инфекции механизм заражения ГВ исключительно парентеральный. Заболевание передается естественным и искусственным путями.

Естественный путь заражения реализуется преимущественно, через половые контакты, перинатально и перкутанно. HBV занимает одно из ведущих мест среди болезней, передаваемых половым путем, в связи, с чем он наиболее часто обнаруживается у мужчин имеющих секс с мужчинами, у людей с половыми перверсиями и большим числом половых партнеров, у женщин, оказывающих секс-услуги за деньги.

Перинатальное заражение новорожденных от инфицированных матерей, согласно сводным данным, регистрируется в 1% случаев, ежегодно в мире на 100 новорожденных 1 ребенок заражен ВГВ. Подавляющее большинство (90%) новорожденных заражается при родах и лишь по 5% — при последующем тесном общении с матерью или внутриутробно. Данный путь передачи приобретает особенное значение в гиперэндемичных регионах, его доля может достигать 40% к общему числу зарегистрированных носителей HBsAg. В странах с низкой эндемичностью ГВ, например, в Беларуси и Европейской части России, перинатальная передача ВГВ встречается сравнительно редко и существенного значения в поддержании эпидемического процесса не имеет. Механизм перинатального заражения связан с примешиванием инфицированных кровь-содержащих околоплодных вод и крови при прохождении ребенка по родовым путям.

Перинатальная передача ВГВ наиболее часто осуществляется в случаях выявления у беременных НВеАg, подтверждающего активную репликацию вируса. Вероятность