Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014

В тех случаях, когда анамнестические данные, результаты инструментального и лабораторного обследования не позволяют установить причину заболевания – хроническая крапивница считается идиопатической.

Лечение

Целью обучение является максимальный контроль триггеров. Для этого пациенту (родителям пациента) следует объяснить, какие факторы являются возможной причиной его заболевания, что способствует возникновению и усилению патологических проявлений и как можно избежать воздействия этих триггеров. Необходимо научить пациента методам контроля заболевания и оказания неотложной помощи.

Вбольшинстве случаев средствами первого выбора в лечении пациентов

скрапивницей считают блокаторы Н1-рецепторов. При острой крапивнице предпочтение отдается антигистаминным препаратам первого поколения

(дифенгидрамину, хлоропирамину, клемастину, прометазину, мебгидролину,

диметиндену, ципрогептадину и др.), которые быстро и обратимо связываются с Н1-рецепторами. Длительность приема антигистаминных препаратов при острой форме – 5-7 дней. Для достижения основного фармакологического эффекта требуются высокие дозы таких антагонистов,

кроме того, кратковременность действия этих препаратов требует их многократного применения в течение суток, но при этом чаще и интенсивнее проявляются их побочные свойства. Антигистаминные препараты первого поколения в терапевтических дозах оказывают блокирующее действие на холинорецепторы, что проявляется повышением вязкости секретов, сухостью слизистых оболочек, расстройством мочеиспускания, тошнотой, рвотой,

диареей, потеря аппетита. Центральная холинолитическая активность проявляется сонливостью, нарушением координации движений, вялостью,

снижением концентрации внимания, скачками артериального давления.

Кроме того, при длительном применении их терапевтическая эффективность снижается (тахифилаксия).

341

При хронической крапивнице используют антигистаминные средства второго поколения (цетиризин, терфенадин, астемизол, лоратадин, эбастин и некоторые другие), которые более прочно и неконкурентно блокируют Н1-

рецепторы, могут использоваться однократно в сутки и не обладают тахифилаксией. Последнее очень важно, так как в ряде случаев необходимая длительность приема этих препаратов – месяцы. В отличие от своих предшественников блокаторы Н1-рецепторов второго поколения не оказывают или оказывают крайне незначительное седативное воздействие,

однако, некоторые из них имеют определенными ограничениями, связанные

ссочетанным применением с другими лекарственными средствами

(макролидами, кетоконазолом и некоторыми другими).

Дозы антигистаминных препаратов при лечении хронической крапивницы подбираются индивидуально и могут в 2-3 раза превышать средние терапевтические.

При лечении дермографической крапивницы блокаторы H1

гистаминовых рецепторов следует сочетать с Н2-блокаторами (ранитидином,

фамотидином). При холинергической, а также других вариантах крапивницы у пациентов с клиническими проявлениями повышенного парасимпатотонуса, в дополнение к антигистаминным препаратам,

применяют М-холиноблокаторы (препараты белладонны в течение 4-х

недель повторяющимися курсами).

Применение мембраностабилизирующих препаратов (кетотифена,

налкрома) также может быть полезно при лечении хронической крапивницы.

Их эффективность оценивают через 1-2 месяца от начала приема. При наличии положительного эффекта продолжают принимать 3-6 месяцев.

Показаниями для назначения системных ГКС являются тяжелое течение заболевания и отсутствие эффекта от блокаторы Н1-рецепторов. ГКС назначают в дозе 1-2 мг/кг (по преднизолону) в сутки в течение 5-7 дней.

При подозрении на пищевую природу аллергенов для связывания и выведения их из желудочно-кишечного тракта используют энтеросорбенты

342

(энтеросгель, активированный уголь, лактофильтрум). Длительность приема сорбентов 5-7 дней, не более 10. Обязательно следует следить за регулярностью стула, в случае его нерегулярности или отсутствия назначать слабительные препараты и очистительные клизмы.

Основными методами лечения, индуцирующими ремиссию у пациентов с аутоиммунной крапивницей, являются плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулина, применение циклоспорина А и глюкокортикостероидов.

Топические антигистаминные средства и ГКС показаны, если зуд не удается купировать энтеральным приемом препаратов.

Обязательным является лечение выявленной хронической инфекции и сопутствующих заболеваний – триггеров.

Следует отметить, что ремиссия хронической крапивницы, не зависимо от того проводилось или не проводилось лечение, у 50% пациентов наступает в течение шести месяцев с момента дебюта заболевания, у 25% – в

течение трех лет, у 20% – в течение пяти лет. У 5% заболевание длится более

10 лет. У каждого второго пациента со спонтанной ремиссией хронической крапивницы в дальнейшем развивается, по меньшей мере, один рецидив заболевания.

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек (АНО) – заболевание, проявляющееся внезапным резко выраженным отеком дермы и подкожной клетчатки,

сопровождающимся скорее болью, чем зудом, часто с вовлечением подслизистого слоя слизистых оболочек внутренних органов, разрешается медленно, может сохраняться до 72 часов.

Распространенность АНО в популяции составляет от 0,2 до 3,0%,

причем на формы не связанные с дегрануляцией ТК приходится от 2,0 до

13,0% из общего числа случаев АНО.

343

Патогенез

В основе патогенезе АНО лежат несколько совершенно различных механизмов. Наиболее частый вариант заболевания по механизму развития идентичен крапивнице – так же является IgE-опосредованным, индуцируется медиаторами ТК и обычно проявляется на фоне крапивницы.

При других вариантах клинические проявления обусловлены высвобождением брадикинина (брадикинин индуцированный АНО – БИАНО). Причиной, по крайней мере, половины случаев БИАНО являются полиморфизм гена SERPING1, кодирующего сывороточный ингибитор С1-

эстеразы – С1inh. Дефектные полиморфные варианты гена наследуются по аутосомно-доминантному типу и обуславливают либо полное отсутствие С1inh , либо снижение его продукции.

C1inh принадлежит суперсемейству ингибиторов сериновых протеаз

(serpin) и является основным ингибитором ряда протеаз системы комплемента (C1r, C1s, и ассоциированными с МСЛ сериновыми протеазами

1 и 2) и системы контактных протеаз (плазменного каликреина и фактора свертывания XIIa), а также минорным ингибитором фибринолитической протеазы плазмина и фактора свертывания XIa.

Установлено, что за возникновение отеков при БИАНО несет ответственность брадикинин, увеличивающий проницаемость сосудов.

Нанопептид брадикинин образуется при расщеплении кининогена под действием активированного плазменного каликреина. Плазменный каликреин активируется под влиянием XIIa фактора. В норме и плазменный каликреин и XIIa фактор ингибируются С1inh, таким образом, при отсутствии или дефиците последнего, создаются предпосылки для образования большого количества брадикинина.

Еще один вариант БИАНО ассоциирован с мутацией в гене,

кодирующем XII фактор, при этом продукция С1inh, не нарушена, но симптоматика также обусловлена избыточным образованием брадикинина.

344

Возникновение отеков при этих вариантах БИАНО провоцируется неспецифическими факторами (триггерами): случайными травмами,

хирургическими операциями, удалением зубов, использованием эстроген содержащих противозачаточных средств или гормональная заместительная терапия, антагонистами АПФ, стрессами, усталостью, повышением температуры, алкоголем, хеликобактерной инфекцией, менструацией и т.д.

Наконец существует вариант БИАНО, связанный с приемом ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (АПФ). У 1-го из 2001000 пациентов, принимающих препараты этой группы, развиваются отеки.

Это объясняется тем, что ангиотензин превращающий фермент (angiotensin-I converting enzyme), иначе называемый кининаза II (kininasa II) обладает способностью инактивировать брадикинин.

Классификация

В директиве ВОЗ по тактике ведения наследственного АНО (WAO Guideline for the Management of Hereditary Angioedema, 2012) приведена патогенетическая классификация АНО (таблица 28), базирующаяся на основной причине возникновения отеков.

Таблица 28 – Патогенетическая классификация АНО

Примечание: Выделяют еще идиопатический вариант, когда заболевание не связано ни с одним из указанных в таблице факторов.

HAE-1 – hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency;

HAE-2 – hereditary angioedema due to C1 Inhibitor defect;

AAE – acquired angioedema;

345

HAE-3 – hereditary angioedema with normal C1 inhibitor levels;

ACE-I – angiotensin-converting enzyme-induced angioedema.

Названия вариантов предложены ВОЗ в качестве международных.

В МКБ-10 для этого заболевания отведены 2-е подрубрики различных рубрик, причем варианты HAE-1и HAE-2 кодируются первой из них, а все остальные – второй:

D84.1 Дефект в СК. Дефицит C1 ингибитора эстеразы (C1-INH). T78.3 Ангионевротический отек. Гигантская крапивница Отек Квинке.

Диагностика

Принципы диагностики АНО, индуцированных медиаторами ТК, такие же, как при установлении диагноза крапивница.

При диагностике вариантов БИАНО необходимо опираться на данные анамнеза: наличие подобных заболеваний в роду, возникновение заболевания в детском или подростковом возрасте, периодически возникающие острые боли в животе, указание на случаи затрудненного дыхания на фоне рецидива заболевания, наличие продромальных симптомов, предшествующих появлению отека, отсутствие эффекта от антигистаминовых средств, ГКС или адреналина, а также факт приема ингибиторов АПФ.

Лабораторная диагностика должна включать определение содержания в крови С4, и C1inh, а также оценку активности C1inh. Ненормально низкие значения этих показателей характерны для вариантов БИАНО HAE-1, HAE-2

и AAE, но не ACE-I и HAE-3. Наличие вариантов HAE-1, HAE-2 можно подтвердить с помощью секвенирования гена SERPING1. Для варианта AAE

характерно появление первых симптомов после 40 лет, низкий уровень C1q

компонента комплемента и наличие антител к C1inh. Вариант HAE-3 можно диагностировать с помощью секвенирования гена XII фактора. Вариант ACE- I устанавливается на основании анамнеза.

346

Лечение

Терапевтическая тактика при брадикинин индуцированных вариантах АНО и отеках, индуцированных медиаторами ТК, принципиально различается. Последние лечатся также как крапивница

Помощь при БИАНО следует начинать оказывать как можно раньше – при первых признаках возникающего отека и использовать в качестве терапевтических средств отчищенный, концентрированный C1inh (berinert),

ингибитор каллекреина (ecallantide) или блокатор рецептора брадикинина

(icatibant). Детям и беременным женщинам предпочтительно назначение концентрированного C1inh. При отсутствии указанных средств вводится свежезамороженная плазма. Если эффект от проводимой терапии отсутствует и начинается отек верхних дыхательных путей – пациенту показана трахеотомия с интубацией.

В качестве профилактических мер при БИАНО рекомендуется избегать воздействия триггеров, показана вакцинация с целью снижения риска возникновения инфекционных заболеваний, а также прием андрогенов

(даназола или станозолола) короткими или пролонгированными курсами.

Каждый пациент должен постоянно иметь при себе препараты (berinert, ecallantide или icatibant) для оказания неотложной помощи. Рекомендуется также использовать эти препараты в качестве профилактических средств перед проведением хирургических вмешательств или инвазивных диагностических процедур (бронхоскопией, лапароскопией и т.п.).

Анафилаксия

Термин анафилаксия, англ. anaphylaxis (от греческих слов ana – обратная и phylaxis – защита). Общепринятого определения анафилаксии нет. В

настоящее время наиболее часто используются следующие дефиниции анафилактических реакций: «потенциально угрожающая жизни реакция гиперчувствительности», или «тяжелая аллергическая реакция, которая

347

имеет острое начало и может привести к смерти» (WorldAllergyOrganization, 2011). В странах СНГ вместо термина «анафилаксия» часто используется термин «анафилактический шок»

Патогенез

Развитие анафилаксии обусловлено попаданием аллергена/триггера непосредственно в кровоток (как при укусе пчелы или осы, парентеральном введении лекарств), либо связано с быстрой абсорбцией триггеров в кровоток из кишечника. В результате тучные клетки и базофилы соединительной ткани сосудов по всему телу немедленно активируются и дегранулируют – происходит генерализованное высвобождение больших количеств гистамина и других биологически активных веществ в окружающие ткани, что приводит к появлению характерной клинической симптоматики.

Дегрануляция тучных клеток может быть обусловлена иммунными

(аллергическая гиперчувствительность) IgЕ-опосредованными и не IgЕ-

опосредованными реакциями, а также неиммунными механизмами

(неаллергическая гиперчувствительность). Анафилактические IgE-

опосредованные реакции развиваются при поступлении в кровоток во много раз больших количеств аллергенов по сравнении с концентрацией, например,

аэроаллергенов во вдыхаемом воздухе инициирующих приступ бронхиальной обструкции.

Чаще всего в клинической практике встречается IgЕ-опосредованная анафилаксия. Триггерами для нее являются продукты питания (молоко, яйца,

орехи, рыба и морепродукты, бобовые, персики, сезам и др.), яд некоторых насекомых (пчелы, осы, огненные муравьи) и змей, лекарственные препараты

(β-лактамные антибиотики, гормоны, ферменты), вакцины, латекс.

Некоторые лекарства (НПВС, моноклональные антитела, декстраны,

микроэлементы, например, железо в составе препаратов) и

рентгеноконтрастные вещества могут провоцировать развитие анафилаксии и через IgE-независимый иммунный механизм.

348

Прямая дегрануляция тучных клеток (неиммунный механизм) может быть вызвана воздействием физических факторов (физическая нагрузка;

холода и тепла, инсоляция), этанола и ряда медикаментов (опиоидов,

мышечных релаксантов, ингибиторов АПФ).

Классификация

В МКБ-10 анафилактический шок относится к рубрикам T78, T80 и T88: T78.0 Анафилактический шок, вызванный патологической реакцией на

пищу.

T78.2 Анафилактический шок неуточненный. Аллергический шок.

Анафилактическая реакция БДУ. Анафилаксия.

T80.5 Анафилактический шок, связанный с введением сыворотки.

T88.2 Шок, вызванный анестезией. Шок, обусловленный анестезией, при которой необходимый препарат был правильно введен.

T88.6 Анафилактический шок, обусловленный патологической реакцией на адекватно назначенное и правильно примененное лекарственное средство.

Диагностика

Для анафилаксии характерно внезапное появление симптоматики (в

первые 5-30 минут, реже спустя несколько часов с момента воздействия предполагаемого триггера) одновременно со стороны двух и более систем организма. Частота вовлечения в патологический процесс кожи и слизистых оболочек составляет 80-90%, несколько реже страдают дыхательные пути –

70% случаев, сердечнососудистая система и желудочно-кишечный тракт – в 45%, наиболее редко (в 15%) отмечается симптоматика со стороны центральной нервной системы (таблица 29). Однако иногда анафилаксия может быть диагностирована и при вовлечении в процесс только одной системы организма. Единственным проявлением анафилаксии может стать внезапное появление симптомов со стороны сердечнососудистой системы

349

сразу после укуса осы или острое развитие генерализованной крапивницы после начала иммунотерапии аллергенами.

Таблица 29 – Клинические симптомы анафилаксии

Кожа, подкожная клетчатка и слизистые оболочки

гиперемия, зуд, крапивница, ангионевротический отек, кореподобная сыпь;

зуд, эритема и отек периорбитальной области, гиперемия конъюнктивы, слезотечение;

зуд губ, языка, неба и наружных слуховых проходов; отек губ, языка и мягкого неба;

зуд гениталий, ладоней и подошв.

Дыхательная система

зуд и заложенность носа, ринорея, чихание;

зуд в горле, затрудненный вдох, дисфония, охриплость голоса, стридор, сухой кашель стокатто;

тахипноэ, одышка, чувство стеснения в груди, глубокий кашель, сухие свистящие хрипы/бронхоспазм, снижение максимальной скорости выдоха;

цианоз;

остановка дыхания.

Желудочно-кишечный тракт

боль в животе, тошнота, рвота (густая слизь), диарея, дисфагия.

Сердечно-сосудистая система

боль в груди;

тахикардия, брадикардия (реже), другие аритмии, сердцебиение;

гипотония, недержание мочи или кала, шок;

остановка сердца.

Центральная нервная система

чувство страха смерти, тревожность (у детей внезапное изменение поведения, например, раздражительность, прекращения игры, капризничанье, желание, чтобы взяли на руки); пульсирующая головная боль, изменения психического состояния, головокружение, спутанность сознания, туннельное зрение.

Другие

металлический привкус во рту;

судороги и кровотечение в результате сокращений матки у женщин.

Примечание: Источник – World Allergy Organization Guidelines for the Assessment and Management of Anaphylaxis: WAO position paper // WAO J. - 2011. - № 4. – P. 1337.

350