Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014
.pdf
С.А. Ляликов, Н.М. Тихон
Клиническая иммунология и аллергология
Учебное пособие
УДК 616-097+616-056.3(075.8) ББК 53.1я73
Л972
Авторы: зав. кафедрой клинической лабораторной диагностики и иммунологии УО «ГрГМУ», доктор мед. наук, профессор С.А. Ляликов; ассистент кафедры педиатрии №1 УО «ГрГМУ», кандидат мед. наук Н.М. Тихон.
Рецензенты:
Клиническая иммунология и аллергология: учебное
Л972 пособие
В учебном пособии представлено описание ключевых понятий, иммунологи,
неспецифических факторов резистентности, механизмов врожденного и адаптивного иммунитета. Освещены вопросы этиопатогенеза, клиники, диагностики и принципов терапии первичных иммунодефицитов, системных аутоиммунных и аллергических заболеваний. Пособие составлено в соответствии с действующими типовыми программами по иммунологии и аллергологии для студентов лечебного и педиатрического факультетов.
Учебное пособие предназначено для студентов медицинских университетов,
врачей интернов, клинических ординаторов и врачей различных специальностей
2
Оглавление
Оглавление....................................................................................................................... |
3 |
Список сокращений.......................................................................................................... |
6 |
Введение........................................................................................................................... |
8 |
Глава 1Основные понятия иммунологии.................................................................... |
12 |
Строение иммунной системы.............................................................................................. |
12 |
Главный комплексгистосовместимости.............................................................................. |
15 |
Дополнительная информация............................................................................................. |
24 |
Глава 2Защита слизистых оболочек и кожи.............................................................. |
26 |
Неспецифические факторы защиты слизистых оболочек и кожи....................................... |
26 |
Лимфоидная ткань,ассоциированная со слизистыми........................................................ |
34 |
Пути поступления антигена в слизистые оболочки и кожу................................................. |
42 |
Миграция и взаимодействие иммунных клетокMALT........................................................ |
43 |
Глава 3Врожденный иммунитет................................................................................ |
58 |
Врожденный иммунный ответ при внеклеточных инфекциях............................................ |
58 |
Генерализация механизмов врожденного иммунитета..................................................... |
83 |
Роль врожденного иммунитета в защите от вирусной инфекции...................................... |
91 |
Дополнительная информация............................................................................................. |
96 |
Глава 4. Адаптивный иммунитет............................................................................. |
101 |
Формирование BCR и селекция В-лимфоцитов................................................................. |
101 |
Формирование TCR и селекция Т-лимфоцитов................................................................. |
108 |
Адаптивный ответ при внеклеточных инфекциях............................................................. |
112 |
Адаптивный иммунный ответ при вирусной инфекции.................................................... |
139 |
Дополнительная информация........................................................................................... |
142 |
Формирование иммунной системы в процессе онтогенеза............................................. |
147 |
3
Особенности противотуберкулезного иммунитета........................................................... |
153 |
Глава 5Первичные иммунодефициты....................................................................... |
162 |
ИД спреимущественным дефектом антителообразования............................................. |
163 |
Комбинированные иммунодефициты............................................................................... |
174 |
ИД,связанные сдругими значительными дефектами...................................................... |
178 |
Общий вариабельный иммунодефицит............................................................................ |
183 |
Первичные иммунодефициты издругих рубрик............................................................... |
186 |
Дефекты системы фагоцитоза............................................................................................ |
187 |
Дефекты в системе комплемента...................................................................................... |
193 |
Физиологические иммунодефициты................................................................................. |
197 |
Глава 6Этиология,иммунопатогенез,принципы диагностики и лечения |
|
аутоиммунных заболеваний...................................................................................... |
205 |
Механизмы формирования аутолерантности................................................................... |
205 |
Этиология аутоиммунных заболеваний............................................................................ |
208 |
Патогенезаутоиммунных заболеваний............................................................................. |
214 |
Общая характеристика аутоиммунной патологии............................................................. |
219 |
Принципы диагностики аутоиммунных заболеваний....................................................... |
221 |
Принципы лечения аутоиммунной патологии.................................................................. |
234 |
Дополнительная информация........................................................................................... |
237 |
Глава 7 Частная аутоиммунная патология............................................................ |
238 |
Ревматоидный артрит........................................................................................................ |
238 |
Системная красная волчанка............................................................................................. |
251 |
Системная склеродермия .................................................................................................. |
255 |
Дерматомиозит/полимиозит............................................................................................. |
257 |
Дополнительная информация........................................................................................... |
260 |
Глава 8 Противопаразитарный иммунитет.......................................................... |
262 |
Индукция толерантности в слизистой кишечника............................................................. |
262 |
4
Противопаразитарный иммунный ответ........................................................................... |
265 |
Глава 9Этиология и иммунопатогенез аллергических заболеваний..................... |
274 |
Аллергены........................................................................................................................... |
274 |
Этиология аллергических заболеваний............................................................................. |
279 |
Патогенезаллергических заболеваний............................................................................. |
285 |
Дополнительная информация........................................................................................... |
287 |
Глава 10Аллергические заболевания......................................................................... |
288 |
Бронхиальная астма........................................................................................................... |
288 |
Аллергический ринит......................................................................................................... |
318 |
Атопический дерматит....................................................................................................... |
325 |
Крапивница......................................................................................................................... |
336 |
Ангионевротический отек.................................................................................................. |
343 |
Анафилаксия....................................................................................................................... |
347 |
Рекомендуемая литература...................................................................................... |
354 |
Учебные пособия................................................................................................................ |
354 |
Internet-ресурсы................................................................................................................. |
354 |
5
Списоксокращений
АЗ – |
аутоиммунные заболевания. |
АКТГ – |
адренокортикотропный гормон. |
АНО – |
ангионевротический отек. |
АПК – |
антигенпрезентирующая клетка. |
АР – |
аллергический ринит |
АтД – |
атопический дерматит. |
БОФ – |
белки острой фазы воспаления. |
ВПС – |
врожденный порок сердца. |
ГЗТ – |
гиперчувствительность замедленного типа. |
ГКС – |
глюкокортикостероиды. |
ДК – |
дендритные клетки. |
ЖКТ – |
желудочно-кишечный тракт. |
ИД – |
иммунодефицит. |
ИЛ – |
интерлейкин. |
ИФ – |
интерферон. |
ИЭЛ – |
интраэпителиальные лимфоциты. |
ЛПС – |
липополисахариды. |
ЛУ – |
лимфатический узел. |
МКБ – |
международная классификация болезней. |
МСЛ – |
маннозо-связывающий лектин. |
МТ – |
микобактерия туберкулеза. |
МФ – |
макрофаг. |
НПВС – |
нестероидные противовоспалительные средства. |
НЯК – |
неспецифический язвенный колит. |
ОФВ1 – |
объем форсированного выдоха в 1-ю секунду. |
ПСВ – |
пиковая скорость выдоха. |
РА – |
ревматоидный артрит. |
|
6 |
РФ – ревматоидный фактор.
СК – система комплемента.
СКВ системная красная волчанка.
СРБ – С-реактивный белок.
ССВО – синдром системного воспалительного ответа.
СФ – синовиальные фибробласты.
ТКИД – тяжелый комбинированный иммунодефицит.
ФНО-α фактор некроза опухолей альфа.
ЭПР – эндоплазматический ретикулюм. BCR – В-клеточный рецептор.
C1inh – сывороточный ингибитор С1-эстеразы.
GALT – Gut Associated Lymphoid Tissue – лимфоидная ткань,
ассоциированная с кишечником.
HLA – Human Leukocyte Antigens (МНС у человека). Ig – иммуноглобулин.
LT-α – лимфотоксин-α (ранее носил название ФНОβ).
MALT – Mucosa Associated Lymphoid Tissue – Лимфоидная ткань,
ассоциированная со слизистыми
MНС – Major Histocompatibility Complex (главный комплекс гистосовместимости).
NK – Natural killer – натуральный (естественный) киллер.
PAMP – Pathogen-Associated Molecular Patterns -молекулярный паттерн,
ассоциированный с патогенностью.
PRR – Pattern Recognition Receptor – паттерн распознающий рецептор. TCR – Т-клеточный рецептор.
TGF-β – Transforming grows factor – трансформирующий фактор роста
TLR – Toll-like receptor.
Treg – регуляторные Т-лимфоциты.
7
Введение
Иммунология – одна из наиболее стремительно развивающихся наук. К
настоящему времени накоплен колоссальный объем информации об иммунных процессах, обеспечивающих защиту организма от инфекций и опухолевого роста, участвующих в формировании толерантности, а также о причинах и механизмах возникновения нарушений этих процессов. Десятки тысяч страниц, ежегодно в мире издаются по каждому из этих направлений.
Поэтому сложно описать «всю иммунологию» в рамках учебного пособия:
ограничение по его объему лимитирует глубину изложения материала.
Главная цель этой книги – без излишней детализации, показать насколько логично и целесообразно связаны процессы, обеспечивающие нашу защиту и каким образом ошибки, возникающие при реализации защитных механизмов,
приводят к развитию аутоиммунных и аллергических заболеваний,
иммунодефицитных состояний и опухолевому росту.
Описанию ключевых понятий, являющихся фундаментом иммунологи,
таких как антиген, кластеры дифференцировки, главный комплекс гистосовместимости, распознавание антигена посвящена 1-я глава данной книги.
Во 2-й главе описаны неспецифические факторы резистентности, а
также строение защитной системы слизистой оболочки и кожи и особенности ее функционирования в отсутствии инвазии патогенами.
Основная задача иммунной системы – защита от внешних агрессоров,
особенно способных вызывать нарушения гомеостаза и паразитировать в организме хозяина. В решении этой задачи принимают участие такие факторы врожденного иммунитета как система комплемента, белки острой фазы воспаления, провоспалительные цитокины, клетки эпителия,
эндотелиоциты, фагоциты, минорные популяции Т- и В-лимфоцитов,
экспрессирующие паттерн распознающие рецепторы и молекулы адгезии.
8
Механизмы врожденного иммунитета, а также ошибки, которые могут возникать при реализации этих механизмов, изложены в 3-й главе.
Для того чтобы эта защита была эффективной, эффекторные клетки и молекулы должны уметь распознавать агрессора. В связи с этим сразу возникает проблема: мало того, что существует огромное количество макро-,
микроорганизмов и вирусов, способных выступать в качестве инфекционных агентов, они еще постоянно изменяют свои антигенные свойства.
Следовательно репертуар рецепторов, служащих для связывания чужеродных антигенов должен быть необычайно широк, а кроме того он должен постоянно обновляться. В ходе эволюции эта проблема была решена.
На определенной стадии созревания лимфоцитов в генах, кодирующих антигенсвязывающую часть Т- и В-клеточных рецепторов, происходит перестройка, приводящая к изменению последовательности нуклеотидов: в «случайном» месте вырезается и удаляется участок гена. Благодаря этому механизму количество вариантов вновь сформированных генов и соответственно вариантов рецепторов составляет 1013-1018. Теоретически это количество соответствует числу возможных вариантов антигенов.
Таким образом, эксплуатируя случайность, иммунная система может формировать Т- и В-клеточные рецепторы с широчайшим спектром специфичности, способные взаимодействовать с любыми антигенами. В
сочетании с консервативными механизмами врожденного иммунитета это,
теоретически, позволяет вырабатывать адекватные ответы практически на любые инфекционные агенты. В 4-й главе содержится описание всех основных этапов, которые проходят Т- и В- лимфоциты от момента формирования специфического рецептора до превращения в эффекторные клетки и клетки памяти.
Назначение и важность отдельных компонентов (клеток и молекул)
иммунной системы хорошо иллюстрируется на примере первичных иммунодефицитов, когда в результате генетического дефекта выключается то или иное звено в цепи событий иммунного ответа. Этиопатогенезу, клинике,
9
диагностике и принципам терапии первичных иммунодефицитов посвящена
5-я глава пособия. Учитывая современную демографическую ситуацию:
общее старение населения и низкую рождаемость, нам представляются актуальными данные, приведенные в разделе этой главы, носящем название
«физиологические иммунодефициты».
Возможность вырабатывать иммунный ответ против практически любых антигенов является огромным благом, но у медали есть оборотная сторона:
эта возможность служит почвой для развития аутоиммунных реакций,
поскольку в число «практически любых антигенов» входят и аутоантигены.
Иными словами универсальность адаптивного (реализуемого Т- и В-
лимфоцитами) иммунного ответа фактически является первопричиной всех аутоиммунных заболеваний. Причем в основе патогенеза этих заболеваний лежат те же процессы, что и при защите от инфекций, просто в качестве инфекционного агента выступает «собственный» антиген, который иммунной системой воспринимается как «чужой». Подробнее эти процессы изложены в 6-й главе.
Естественно, понадобилась система мер для предотвращения аутоиммунизации и природа создала механизмы формирования аутотолерантности – подавления иммунного ответа на «своё». К сожалению,
эти механизмы иногда дают сбои, что может приводить к развитию аутоиммунных заболеваний, описания некоторых из них приведены в 7-й
главе.
Для защиты от кишечных паразитов в процессе эволюции сложился очень оригинальный механизм, описанный в 8-й главе: дегрануляция тучных клеток сенсибилизированных IgE, выработанным против паразитарных антигенов (ферментов пищеварительной системы паразита), приводит к обильному слизеотделению и спазму гладкой мускулатуры в кишечнике.
Слизь окутывает паразита, затрудняя его питание и фиксацию в просвете кишечника, а кишечные спазмы изгоняют наружу. Однако некоторые антигены обладают схожестью с паразитарными и способны вызывать
10