Лекции по Патологической Анатомии. Общий курс. М.А. Пальцев / Лекции по Патологической Анатомии. Общий курс. М.А. Пальцев

Х-хромосома с той или иной изоформой Г-6-ФДГ. Все клетки женского организма подразделяются на две группы в зависимости от изоформы Г-6-ФДГ. Описанная гетерогенность по Г-6-ФДГ свойственна многим женщинам негритянского происхождения. При этом установлено, что развивающиеся у них опухоли состоят из клеток только одного вида по изоформе Г-6-ФДГ, то есть имеют моноклоновое происхождение. Методом определения инактивации Х- хромосомы доказано моноклоновое происхождение для аденом и карцином толстой кишки, аденом паращитовидной железы. При хроническом миелолейкозе имеется другой маркер моноклонового происхождения опухолевых клеток — филадельфийская хромосома, при Т- и В- клеточных лимфомах и лейкозах — специфические перестройки генов Т- и В- рецепторов,выявляемые с помощью блот-анализа ДНК. Моноклоновое происхождение сопровождается ростом опухоли на начальной стадии развития в виде одного узла, т.е. имеет место уницентрический характер роста.

Моноклоновость уже развившейся опухоли может быть результатом не моноклонового ее происхождения, а возникать в результате селекции наиболее злокачественного клона опухолевых клеток и вытеснении им менее злокачественных клонов.

Поликлоновое происхождение опухолей встречается значительно реже и характерно для опухолей с мультицентричным характером роста, таких как полипоз толстой кишки, мультицентрический рак молочной железы и печени и др.

Мультицентричный характер роста может приводить и к формированию единого узла опухоли при близком расположении и слиянии нескольких очагов роста, что впервые сформулировал Willis

всвоей теории опухолевого поля (1967). Согласно данной теории возможно образование одновременно нескольких очагов пролиферации клеток с их последующей трансформацией. По мере роста опухолевые очаги сливаются. При этом опухолевые клетки принадлежат к разным клонам.

Входе прогрессии опухоли может происходить ее клональная эволюция (Nowell P., 1988), т.е. могут появляться новые клоны опухолевых клеток, возникающие в результате вторичных мутаций, что приводит к поликлоновости опухоли и доминированию наиболее агрессивных клонов как итог клональной селекции. Доброкачественные опухоли характеризуются доминированием опухолевых клеток одного клона на протяжении всего существования, в то время как

взлокачественных опухолях постоянно прогрессирует поликлоновость, особенно в низкодифференцированных высокозлокачественных

243

вариантах. Теория клональной эволюции может помочь в объяснении не только прогрессии злокачественной опухоли и метастазирования, но также дать ответы на такие вопросы, как: почему в опухолях может возникать феномен “метаплазии” — изменения дифференцировки клеток на отдельных участках, как может усиливаться злокачественность опухоли со временем или особенно после проведения противоопухолевой терапии; почему возникают устойчивые к противоопухолевым воздействиям опухоли спонтанно и после терапевтических воздействий (феномен множественной лекарственной устойчивости опухоли).

Характер роста опухолей по отношению к окружающим тканям бывает экспансивным с формированием соединительнотканной капсулы и оттеснением прилежащих сохранных тканей, а также инфильтрирующим и инвазивным с прорастание прилежащих тканей. В полых органах выделяют также два типа роста в зависимости от отношения опухоли к их просвету: экзофитный при росте опухоли в просвет

иэндофитный при росте опухоли в стенку органа.

Взависимости от количества узлов первичной опухоли неоплазмы могут обладать уницентрическим или мультицентрическим характером роста.

Биомолекулярные маркеры опухолей. Традиционные морфологические исследования, как правило, позволяют поставить точный диагноз в случаях дифференцированных опухолей и их метастазов. В случаях низкодифференцированных и недифференцированных злокачественных опухолей в диагностике используются современные методы исследования, позволяющие диагностировать изменения на ультраструктурном и молекулярно-генетическом уровнях.

С этой целью используются различные молекулярно-биологиче- ские и морфологические методы (полимеразно-цепная реакция, in situ гибридизация, блот-анализ, цитогенетический анализ, иммунногистохимия и электронная микроскопия), позволяющие выявлять биомолекулярные маркеры опухолей.

Биомолекулярные маркеры опухолей — хромосомные, генные и эпигеномные перестройки в опухолевых клетках, позволяющие осуществлять диагностику опухолей, определять степень риска, а также прогнозировать течение и исходы заболевания.

Можно выделить две группы биомолекулярных маркеров опухолей: маркеры клеточной дифференцировки (гисто- и цитогенетические маркеры); маркеры прогрессии опухоли (пролиферации, апоптоза, инвазивного роста и метастазирования).

244

Маркеры клеточной дифференцировки (гистогенеза). Клетки различных типов различаются между собой по набору дифференцировочных антигенов или, другими словами, по иммуннологическому фенотипу. При этом экспрессия многих дифференцировочных антигенов зависит от степени зрелости (дифференцировки) опухолевой клетки. Таким образом, маркеры клеточной дифференцировки позволяют оценить не только гисто- и цитогенез опухоли, но и уровень (степень) ее дифференцировки, а также функциональную активность опухолевых клеток. Большинство из известных дифференцировочных маркеров принадлежит к структурным белкам (белки цитоскелета), ферментам, продуктам секреции (гормонам, иммунноглобулинам, муцинам), клеточным поверхностным антигенам, компонентам внеклеточного матрикса. Известны также и белковые опухолевые маркеры, продуцируемые только эмбриональной тканью (α -фетопротеин) и специфические опухолевые антигены (антигены меланомы).

Маркеры прогрессии опухоли. Маркеры клеточной пролиферации широко используются в современной онкологии для диагностики, прогнозирования и подбора терапии опухолей. Существует множество морфологических методов, позволяющих выявлять клетки в различных фазах митотического цикла: G1,G0, G2, S и M.

При подсчете числа митозов при световой микроскопии, методом ДНК-цито- и гистофотометрии, а также проточной фотометрии определяется процент клеток в фазе митоза М, называемый митотическим индексом.

При использовании радиоактивной метки (тимидина, бромоксиуридина) выявляются клетки в S, G2, M-фазах митотического цикла.

В последнее время широко используется иммунногистохимическое определение антигенов митотического цикла: Ki-67, PCNA, ДНК-полимеразы альфа, р105, CDK-2, cdE, статина. Наибольшим диапазоном обладает PCNA, позволяющий выявлять клетки практически во всех фазах митотического цикла. Напротив, селектин метит только неделящиеся клетки.

Маркеры гибели опухолевых клеток подробно разобраны в разделе, посвященном апоптозу опухолей. О возможности апоптоза в опухолевых клетках может свидетельствовать экспрессия многих маркеров: CD95, рецепторов к ФНОα , ТФРβ , каспаз, Apaf-1, проапоптозных членов семейства bcl-2, цитохрома С, p53. Однако о свершившемся апоптозе можно говорить только по характерной фрагментации ДНК, выявляемой методом метки in situ (TUNEL-тест) участков разрыва ДНК, а также по фрагментации PARP или обнаружению фосфатидилсерина на наружной поверхности клеточной мембраны апоптозных телец (Anexin-тест).

245

Взаимодействие опухоли и организма. Взаимодействие опухоли и организма-опухоленосителя складывается из действия опухоли на организм и защиты организма-опухоленосителя от опухоли. Действие опухоли на организм хозяина проявляется в локальном и общем воздействии. Локальное воздействие включает в себя нарушения метаболизма, сдавление прилежащих сохранных тканей, их разрушение растущей опухолью, прорастание стенок сосудов, что может приводить к местному венозному застою. Некроз и изъязвление опухоли может сопровождаться кровотечением и присоединением вторичных инфекций.

Общее воздействие опухоли на организм хозяина может приводить к развитию различных видов анемии, раковой интоксикации, раковой кахексии и паранеопластических синдромов. Остановимся на двух последних проявлениях.

Кахексия. Раковая кахексия характеризуется истощением больного с развитием бурой атрофии миокарда, печени и скелетной мускулатуры. Возникновение раковой кахексии связывается с увеличением уровня белкового обмена в ткани опухоли, которая становится ловушкой для питательных веществ и обрекает организм на “голодание”. В последние годы развитие раковой кахексии связывают также с усиленной продукцией фактора некроза опухоли α (ФНОα ) макрофагами и другими клетками в организме-опухоленосителе. ФНОα называют также кахектином, и его патогенетическая роль в возникновении кахексии доказана пока только в экспериментах на животных.

Паранеопластические синдромы. Паранеопластические синдромы — это синдромы, связанные с наличием опухоли в организме. Патогенез их различен, но всегда ключевое событие обусловлено воздействием неоплазмы. При гормонально активных опухолях могут возникать различные эндокринопатии, как, например, синдром Иценко—Кушинга при аденомах передней доли гипофиза или нейроэндокринных опухолях легких; гиперкальцемия и остеопороз при аденомах околощитовидных желез и раке легкого. Опухоль, особенно на стадии метастазирования, воздействуя на свертывающую и противосвертывающую систему крови, и сама продуцирует факторы, усиливающие коагуляцию крови, и способствует развитию различных видов тромбопатий (мигрирующие тромбофлебиты, небактериальный тромбэндокардит) и афибриногенемии. При опухолевом росте описан широкий спектр иммунопатологических процессов с имуннокомплексными, антительными и цитотоксическими механизмами развития, приводящих к возникновению у онкологических больных нейропатий, миопатии и дерматопатий.

246

Противоопухолевый иммунитет. Механизмы противоопухолевой защиты организма разнообразны. Они складываются из защитных реакций с участием процессов репарации мутированного участка ДНК, сбалансированной работы генов-супрессоров и клеточных онкогенов, а также из факторов неспецифической и специфической, иммунной и неиммунной защиты.

В защите от опухоли имеют значение реакции клеточного и гуморального иммунитета. Основными клетками, участвующими в противоопухолевой иммунной защите, являются: специфические цитотоксические Т-лимфоциты, способные распознавать мембраносвязанные опухолевые антигены, а также антигены, относящиеся

кантигенам 1-го класса главного комплекса гистосовместимости; натуральные Т-киллеры (NK-клетки), вызывающие деструкцию опухолевых клеток без предварительной сенсибилизации. Лизис осуществляется за счет непосредственного связывания с опухолевыми клетками или же через Fc-фрагменты противоопухолевых антител;

макрофаги осуществляют как неспецифическое повреждение опухолевых клеток через выделение ФНОα и других факторов, так и специфическое иммунное повреждение путем присоединения

кFc-фрагментам противоопухолевых антител и через активацию Т-лимфоцитов, выделяющих гамма-интерферон и другие цитокины.

Антительный механизм противоопухолевого иммунитета может осуществляться связыванием противоопухолевыми антителами комплемента с формированием литического комплекса, который взаимодействует с опухолевой клеткой путем присоединения к ней через Fc-фрагмент противоопухолевых антител NK-клеток и макрофагов.

Интересным является вопрос о неэффективности иммунных реакций в защите от опухоли. Ее, вероятно, можно объяснить развитием иммуносупрессии у онкологических больных, наличием феномена антигенного ускользания опухоли в связи с антигенной лабильностью, антигенным упрощением ее клеток, а также усилением роста опухоли под влиянием противоопухолевых антител.

Основные принципы классификации опухолей. В основу современных классификаций опухолей положены их клинические и морфологические проявления, причем последние являются в настоящее время основными и учитываются в клинике при диагностике, выборе терапии и прогнозировании жизни больных.

Среди клинических критериев выбраны те, которые характеризуют стадию процесса и распространенность метастазов в организме. Используется система TNM (tumour, lymph nodules, organ metastases),

247

которая учитывает размеры опухоли (Т), наличие метастазов в регионарных и отдаленных лимфатических узлах (N), а также в других органах (M). При этом степень выраженности каждого показателя колеблется от 1 до 3, что для опухолей определенных локализаций определяется по-разному. Среди карцином, диаметр которых не превышает 1 см или же они не прорастают собственную пластинку слизистой, отдельно рассматривают микрокарциному (например, рак щитовидной железы, молочной железы и др.) и “маленький рак” (например, рак желудка). Выделяют оккультные опухоли, т.е. опухоли, которые не проявлялись и не были диагностированы при клиническом обследовании больных.

М о р ф о л о г и ч е с к и е к р и т е р и и к л а с с и ф и к а ц и и о п у х о л е й можно разделить на макроскопические и микроскопические. Макроскопические критерии включают в себя помимо размеров и наличия метастазов в лимфатических узлах и отдаленных органах характер роста. По характеру роста выделяют опухоли с преимущественным экзофитным, экспансивным, эндофитным, инфильтрирующим ростом. При этом образуются различные макроскопические варианты. Так, например, в желудке карциномы с преимущественным экзофитным ростом образуют бляшковидную, полиповидную, грибовидную и блюдцеобразную макроскопические формы рака. В легком карциномы с преимущественным эндофитным, инфильтрирующим ростом представлены узловатой, разветвленной и узловато-разветвленной формами.

К микроскопическим критериям классификации опухолей относят: степень зрелости опухолевых клеток; гисто (цитогенез) — тканевое, клеточное происхождение опухоли; органоспецифичность; уровень дифференцировки как правило, только для злокачественных опухолей.

от того вида ткани или клеток, из которых опухоль развилась и сохранила в той или иной степени признаки гистогенетической дифференцировки. Часто гистогенез опухоли может быть определен без дополнительных методов исследования только на основе изучения препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином. Например, гистогенетическими признаками принадлежности карциномы к плоскому эпителию являются ороговение, стратификация опухолевых клеток и наличие межклеточных мостиков, выявляемых в препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином. В то же время

248

в низкодифференцированных и недифференцированных опухолях гистогенетическая принадлежность определяется только при использовании специальных методов — иммуногистохимических, полимеразной цепной реакции (ПЦР), анализа генома клеток, электронной микроскопии (см. раздел биомолекулярные маркеры).

О р г а н о с п е ц и ф и ч н о с т ь относится к той группе опухолей, которые возникают только в определенных органах. Обычно речь идет о неоплазиях, возникающих в эндокринных органах, а также о раке печени (печеночноклеточная карцинома), почек (почечноклеточная карцинома). Опухоли, развивающиеся из тканей и клеток, распространенных в разных органах, считаются органонеспецифическими. Например, опухоли из покровного эпителия обнаруживаются в коже, многих слизистых и легких.

У р о в е н ь д и ф ф е р е н ц и р о в к и з л о к а ч е с т в е н н ы х о п у х о л е й определяется по степени выраженности маркеров гистогенетической дифференцировки, сохранности признаков функциональной активности и выраженности клеточного атипизма опухолевых клеткок. В соответствии с этим выделяют высоко- (хорошо), умеренно- и низко- (мало) дифференцированные карциномы и саркомы.

Морфологические особенности опухолей из эпителия и опухолей из тканей, производных мезенхимы. Опухоли из эпителия. Классификация опухолей из эпителия базируется на основе общепринятых критериев, в соответствии с которыми выделяют: доброкачественные опухоли из эпителия (эпителиомы) и злокачественные (рак, карцинома); по гистогенезу: из покровного эпителия (плоского и переходного — папилломы и плоскоклеточный и переходноклеточный рак) и железистого эпителия (аденомы, аденоматозные полипы и аденокарциномы); по уровню дифференцировки (для аденокарцином).

Д о б р о к а ч е с т в е н н ы е о п у х о л и и з п о к р о в н о г о э п и т е л и я называются папилломами, из железистого эпителия — аденомами. Аденомы на слизистых могут обладать эндофитным ростом и называются плоскими аденомами, напротив, при экзофитном росте формируются полипы, именуемые также аденоматозными полипами.

З л о к а ч е с т в е н н ы е о п у х о л и и з п о к р о в н о г о э п и т е л и я

—плоскоклеточный и переходноклеточный рак, из ж е л е з и с т о г о

—аденокарцинома.

По органоспецифичности опухоли из эпителия могут быть как органоспецифичными, так и органонеспецифичными. В карциномах выделяют три уровня дифференцировки.

249

Папилломы развиваются на коже, слизистых оболочках мочевого пузыря, пищевода, влагалища, реже в бронхиальном дереве. Поэтому папилломы относятся к органонеспецифическим опухолям. Макроскопически папиллома имеет сосочковую поверхность и напоминает цветную капусту. При эндофитном росте может выявляться только при микроскопическом исследовании и называется инвертированной папилломой.

Для папиллом характерны сосочковые разрастания покровного эпителия, имеющие фиброваскулярный стержень. При этом отмечается сохранение всех основных свойств плоского эпителия — базальной мембраны, полярности, стратификации и комплексности. В папилломах обнаруживаются признаки тканевого атипизма

ввиде увеличения слоев эпителия в плоском эпителии, разрастающемся в виде сосочков. В папилломах из плоского эпителия нередко имеется выраженное ороговение, поэтому их именуют также кератомами. Обсуждается вирусная природа папиллом. Следует также отметить, что малигнизируются папилломы крайне редко. Однако есть локализации опухоли, которые считаются опасными

вплане развития рака. Это папилломы гортани, мочевого пузыря и кожи.

Аденомы — доброкачественные новообразования из железистого эпителия. Они развиваются в органах, паренхима которых представлена целиком эпителием (печень, почки, эндокринные органы), а также в трубчатых и полых органах, слизистая которых содержит железы. В связи с вышесказанным среди аденом встречаются как органоспецифические, так и органонеспецифические опухоли. Макроскопически имеет вид пальцевидного выроста, полипа при экзофитном росте. При эндофитном росте может выявляться только при микроскопическом исследовании и называется плоской аденомой. В зависимости от структур, которые строит железистый эпителий, выделяют следующие гистологические типы аденом: тубулярные (трубчатые структуры), трабекулярные (балочные структуры), альвеолярные, папиллярные (сосочковые), цистаденомы (кистозные). Аденома с развитой стромой называется фиброаденомой и встречается в некоторых органах (в молочной железе, яичниках и др.). В отличие от папиллом в аденомах нередко можно обнаружить диспластические изменения и даже рак на месте, они чаще подвергаются малигнизации с развитием аденокарцином. Рассмотрению аденом, множественных эндокринных неоплазий (МЭН) и злокачественных опухолей эндокринных органов посвящены лекции по эндокринной патологии.

250

Плоскоклеточный рак развивается в тех же органах и тканях, что и папилломы из клеток-предшественниц плоского эпителия, а также в очагах метаплазии. Наиболее часто плоскоклеточный рак возникает в коже, легких, гортани, пищеводе, шейке матки и влагалище, мочевом пузыре. Выделяют рак на месте и инвазивный плоскоклеточный рак, классифицируемый по уровням дифференцировки. Для высокодифференцированного плоскоклеточного рака характерно наличие внеклеточного ороговения с формированием раковых жемчужин, стратификации, комплексности, наличия межклеточных мостиков, для умеренно дифференцированного плоскоклеточного рака — внутриклеточного ороговения, стратификации, комплексности, наличия межклеточных мостиков, для низкодифференцированного — только стратификации, комплексности, наличия межклеточных мостиков. Метастазирует плоскоклеточный рак прежде всего лимфогенным путем, поэтому первые метастазы рака обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах. На поздних стадиях развиваются гематогенные метастазы.

Аденокарцинома — злокачественная органонеспецифическая опухоль из железистого эпителия, встречается в желудке, кишечнике, молочной железе, легких, матке и в других органах, где есть железистый эпителий или возможна железистая метаплазия эпителия (например, в пищеводе). По гистологическому строению выделяют следующие гистологические типы аденокарцином: тубулярные (трубчатые структуры), трабекулярные (балочные структуры), альвеолярные, папиллярные (сосочковые), цистаденомы (кистозные). По уровню дифференцировки — высоко-, умеренно и низкодифференцированные опухоли. Кроме того, выделяют специальные варианты аденокарцином в зависимости от их клеточного происхождения (с учетом цитогенеза или дифферона), например, эндометриоидный рак яичника, В-клеточный рак щитовидной железы и т.д. Встречаются аденокарциномы, в которых клетки содержат много слизи, но при этом не формируют железистых структур. Этот вариант называется перстневидноклеточным раком.

В зависимости от характера роста, который определяется соотношением паренхимы и стромы, среди аденокарцином выделяют опухоли со слабо развитой стромой — медуллярный рак, солидный рак (солидный характер роста), а также опухоли с развитой стромой

— скиррозный рак (скиррозный характер роста). Метастазирует аденокарцинома прежде всего лимфогенным путем, поэтому первые метастазы рака обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах. На поздних стадиях развиваются гематогенные метастазы.

251

Нейроэндокринные опухоли. Нейроэндокринные опухоли развиваются из клеток-предшественниц апудоцитов, расположенных практически во всех органах и имеющих общее происхождение с эпителиальными клетками данного органа. В норме апудоциты осуществляют местную нейроэндокринную регуляцию органов и условно объединены в диффузную АPUD-систему. Клетки этой системы продуцируют множество биогенных аминов и полипептидных гормонов (серотонин, кальцитонин, АКТГ и др.).

Опухоли из нейроэндокринных клеток называются апудомами. Они могут быть доброкачественными — карциноиды, а также злокачественными — атипичный карциноид, высокодифференцированные и низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы. Часто их называют по гормону, который они продуцируют, например гастринома, инсулома, випома и т.д. Чаще всего карциноиды развиваются в червеобразном отростке, желудке и легком.

Опухоли из производных мезенхимы. Классификация опухолей из производных мезенхимы базируется на основе общепринятых критериев, в соответствии с которыми выделяют: доброкачественные опухоли из производных мезенхимы, название которых формируется из корня от названия ткани и суффикса -ома (фиброма, липома

идр.), и злокачественные (саркома); по гистогенезу в зависимости от ткани-источника: из фиброзной ткани — фиброма и фибросаркома, из гладкомышечной ткани — лейомиома и леймиосаркома, из жировой ткани — липома и липосаркома, из хрящевой ткани — хондрома

ихондросаркома, из костной ткани — остеома и остеосаркома. Свойства перечисленных мезенхимальных опухолей индивиду-

альны и зависят не только от гистогенеза, но и органной локализации. Наиболее часто встречающейся доброкачественной опухолью является лейомиома, она может обнаруживаться в матке, мочевом пузыре, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре. Полагают, что лейомиома развивается из перицитов сосудистой стенки вне зависимости от органной локализации. Лейомиомы матки имеют развитую строму, поэтому правильнее их называть лейомиофибромами. Саркомы, как правило, отличаются выраженными признаками злокачественности: быстрым инфильтрирующим, инвазивным ростом, ранними гематогенными метастазами и нередко выраженными вторичными изменениями в виде некроза, ослизнения, кровоизлияний, кальцификации.

Оснащение лекции

Макропрепараты: доброкачественная опухоль, очаг дисплазии (пищевод Барретта, шейка матки), полипоз кишечника, злокачест-

252